5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiviral ajan /

Non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörü (NNRTI)

ATC kodu: J05A G01

Nevirapin, HIV-1’in nükleozid olmayan bir ters transkriptaz inhibitörüdür (NNRTI). Nevirapin, doğrudan ters transkriptaza bağlanır ve enzimin katalitik yerinde bozulmaya neden olarak, RNA- bağımlı ve DNA-bağımlı DNA polimeraz etkinliğini bloke eder. Nevirapinin aktivitesi, DNA kalıbı (şablon) ya da nükleozid trifosfatlarla yarışmacı değildir. HIV-2 ters transkriptaz veya ökaryotik DNA polimerazlar (insan DNA polimerazları a, P, y veya 5 gibi) nevirapin tarafından inhibe edilmez.

®

Klinik araştırmalarda, VIRAMUNE , HDL kolesterol artışı ve total kolesterol HDL kolesterol oranında genel bir iyileşme ile bağıntılı bulunmuştur. Genel popülasyon için bu durumun, daha düşük bir kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğu kabul edilecektir. Ancak, HIV infekte hastalarda kardiyovasküler riskin modifiye edilmesi üzerinde VIRAMUNE® ile yürütülmüş spesifik çalışmalar bulunmadığı için, bu bulguların klinikteki anlamı bilinmemektedir. Antiretroviral ilaçların seçiminde, esas olarak bunların antiviral aktiviteleri kılavuzluk etmelidir.

In vitro HIV duyarlılığı:

Nevirapinin in vitro antiviral aktivitesi, periferik kan mononükleer hücreleri, monosit kökenli makrofajlar, ve lenfoblastoid hücre dizilerini de içeren çok çeşitli hücre dizilerinde ölçülmüştür.
İnsan kordon kam lenfositleri ve insan embriyosu böbrek 293 hücreleri kullanılarak yapılan yakın dönemli çalışmalarda laboratuar ve klinik HIV-1 izolatlarına karşı EC5O değerleri (%50 inhibitör konsantrasyon), 14-302 nM arasında değişmektedir.

Nevirapin in vitro ortamda A, B, C, D, F, G, ve H sınıflarından grup M HIV-1 izolatlarına ve dolaşımdaki rekombinant formlar (CRF) olan CRF01_AE, CRF02_AG ve CRF12_BF’ye karşı antiviral aktivite göstermiştir (medyan EC50 değeri 63 nM). Nevirapin grup O HIV-1 ve HIV-2 izolatlarına karşı in vitro antiviral aktivite göstermemiştir.

Nevirapin in vitro ortamda efavirenz ile kombinasyon halinde kuvvetli bir antagonistik anti-HIV- 1 aktivite göstermiştir. Proteaz inhibitörü ritonavir ve füzyon inhibitörü enfuvirtid ile kombinasyonunda antagonizmaya additif etki eder. Nevirapin proteaz inhibitörleri amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakinavir ve tipranavir, ve NRTI’lar abakavir, didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir ve zidovudin ile kombinasyon halinde aditif ile sinerjik anti-HIV-1 aktivite göstermiştir. Nevirapinin in vitro anti-HIV-1 aktivitesi, anti- HBV ilacı adefovir ve anti-HCV ilacı ribavirin tarafından antagonize edilmiştir.

Direnç:

İn vitro ortamda nevirapine karşı duyarlılığı azalmış (100-250 kat) HIV izolatları ortaya çıkmaktadır. Genotipik analizlerde, kullanılan hücre dizisine ve virüs suşuna bağlı olarak HIV-1 RT geninde Y181C ve/veya V106A pozisyonlarında mutasyonlar görülmüştür. Nevirapine karşı in vitro direnç ortaya çıkış zamanı, seleksiyona nevirapin başka bazı NNRTI ilaçlar ile kombine olarak dahil edildiğinde değişiklik göstermemiştir.

Faz I/II araştırmalarında, 1 ile >12 hafta süreyle VIRAMUNE® (n=24) ya da

VIRAMUNE®+ZDV (n=14) ile tedavi edilen hastalardan alınan HIV1 izolatlarındaki fenotipik ve genotipik değişiklikler izlenmiştir. Bir haftalık VIRAMUNE® monoterapisi sonrasında, 3/3 hastadan alınan izolatlar, nevirapine karşı in vitro duyarlık azalması göstermekteydi; bazı hastalarda tedavinin başlatılmasından sonra iki hafta gibi erken bir dönemde 103, 106, 108, 181, 188 ve 190. amino asit pozisyonlarında bir ya da daha fazla RT mutasyonları saptandı.

VIRAMUNE® monoterapisinin sekizinci haftasında, incelenen hastaların %100’ünde (n=24), nevirapine karşı in vitro duyarlılığı başlangıç dönemine kıyasla >100 kat azalmış HIV izolatları vardı, ve bir ya da daha fazla sayıda, nevirapine bağlı RT direnci mutasyonları bulunmaktaydı; 24 hastadan 19’unda (%80) alınan dozdan bağımsız olarak, pozisyon 181’de mutasyon gösteren izolatlar söz konusuydu.

Kırk sekiz hafta süreyle lamivudin ve stavudin ile kombinasyon halinde günde bir kez (n=25) ya da günde iki kez (n=46) nevirapin verilen, virolojik rebound gösteren antiretroviral naif hastalardan (n=71) alınan izolatların genotipik analizinde (çalışma 2NN), sırasıyla, hastaların 8/25 ve 23/46’sından alınan izolatlar, NNRTI direnci ile ilişkili şu mutasyonların bir ya da daha fazlasını taşımaktaydı; Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ve M230L.

Anneden çocuğa geçişin önlenmesinde direnç:

HIVNET 012 çalışmasında incelenen 111 kadının 21’inde (%19), tek doz uygulamasından 6-8 hafta sonra nevirapin direnci mutasyonları saptandı. K103N, bu kadınlarda en sık gözlenen (%57) nevirapin mutasyonuydu ve bunu K103 N ile Y181C’nin bir karışımı izlemekteydi (%19).

Altıncı ile 8. haftalarda saptanabilir mutasyonları olan kadınların (n=11) hiçbirinde, doğumdan 12-24 ay sonra tekrar incelendiklerinde nevirapin direnci mutasyonları bulunmamaktaydı.
HIVNET 012 çalışmasında incelenen 24 infekte bebeğin 11’inde (%46), saptanan en yaygın mutasyon Y181C olmak üzere, nevirapine karşı direnç bulundu. Altı ile sekiz haftalık iken saptanabilir mutasyonlara sahip bebeklerin (n=7) hiçbirinde, yaşamın 12. ayında yeniden test edildiklerinde, nevirapin direnci saptanabilir durumda değildi.

Anneden çocuğa geçişin önlenmesi için daha önce tek doz nevirapin almış kadınların, kendi sağlıkları için başka antiretroviral ilaçlar ile kombinasyon halinde VIRAMUNE ile tedavi edildiği bir çalışmada, 123 hastanın 29’unda (ya da %24) virolojik başarısızlık ortaya çıkmış, ve başlangıçta VIRAMUNE’e dirençli oldukları belirlenen HIV-1’li 13 kadından beşinde (%38) virolojik başarısızlık gelişmiştir.

HIV-1 infekte annelerin bebeklerine plasebo ya da tek doz nevirapin uygulanan bir çalışmada, 15’i plasebo ve 15’i nevirapin almış olan 30 HIV infekte bebek, daha sonra başka antiretroviral ilaçlar ile kombinasyon halinde nevirapin ile tedavi edildi. Başka antiretroviral ilaçlar ile kombinasyon halinde nevirapin ile 6 ay süren tedaviden sonra virolojik başarısızlık, daha önce tek doz nevirapin almış olan bebeklerde (15’te 10), daha önce plasebo alan bebeklerde olduğundan (15’te 1), anlamlı olarak daha çok sayıda ortaya çıktı.

Başka antiretrovirallerin tek doz nevirapin ile kombine edilmesi, nevirapine karşı direnç gelişimini azaltmaktadır.

Çapraz-direnç:

Non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerine (NNRTI) karşı çapraz-direnç gösteren HIV suşlarının hızla ortaya çıktığı in vitro olarak gözlenmiştir. Nevirapin ile virolojik başarısızlıktan sonra, delavirdin ve efavirenze karşı çapraz direnç beklenmektedir. Direnç testi sonuçlarına bağlı olarak, daha sonra etravirin içeren bir rejim kullanılabilir. İlgili enzim hedefleri farklı olduğu için, nevirapin ile HIV proteaz inhibitörleri, HIV integraz inhibitörleri ya da HIV giriş inhibitörleri arasında çapraz-direnç olması olası değildir. Benzer şekilde nevirapin ve NRTI’lar arasında çapraz-direnç potansiyeli düşüktür, çünkü bu moleküller ters transkriptaz üzerinde farklı bağlanma yerlerine sahiptir.

Nevirapin HIV tedavisi için tek ajan şeklinde ya da başarısız bir rejim üzerine eklenen tek ajan olarak kullanılmamalıdır. Bütün diğer non-nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerinde olduğu gibi, nevirapin monoterapi olarak uygulandığında dirençli virüsler hızla ortaya çıkmaktadır. Nevirapin ile kombinasyon halinde kullanılacak yeni antiretroviral ajanların seçiminde, çapraz direnç potansiyeli dikkate alınmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Nevirapin sağlıklı gönüllülerde ve HIV-1 infeksiyonlu erişkinlerde, oral uygulamadan sonra kolaylıkla absorbe (>%90) olmaktadır. 12 sağlıklı erişkinde tek doz uygulamadan sonra mutlak biyoyararlanımı, 50 mg’lık tablet için %93 ± 9 (ortalama ± SS) ve oral solüsyon için %91 ± 8 idi.
Tek doz 200 mg’dan sonra 4. saatte ulaşılan doruk plazma konsantrasyonu 2 ± 0.4 mcg/ml (75 mcM)’dir.

Çoklu-doz uygulamasından sonra, nevirapin doruk konsantrasyonlarının, 200-400 mg/gün doz aralığında doğrusal olarak arttığı görülmektedir. 400 mg/gün dozda kararlı durum çukur nevirapin konsantrasyonları 4.5 ± 1.9 mcg/ml (17 ± 7 mcM)’dir (n=242).

Nevirapin absorpsiyonu yiyeceklerden, antasitlerden ya da alkali tamponlu ilaçlardan (örneğin, didanozin) etkilenmez.

Dağılım:

Nevirapin yüksek ölçüde lipofiliktir ve fizyolojik pH düzeyinde esasen non-iyonize haldedir.
Sağlıklı erişkinlere intravenöz uygulamadan sonra nevirapinin sanal dağılım hacmi (Vdss) 1.21 ± 0.09 L/kg’dır; bu durum nevirapinin insanlarda geniş ölçüde dağılıma uğradığını göstermektedir.
Nevirapin, kolaylıkla plasentaya ve anne sütüne geçer. Nevirapin, 1-10 mcg/ml plazma konsantrasyonlarında plazma proteinlerine yaklaşık %60 oranında bağlanır. İnsanlarda serebrospinal sıvıdaki nevirapin konsantrasyonu (n=6), plazma konsantrasyonunun %45’i (±%5) oranındaydı; bu oran yaklaşık olarak, plazma proteinlerine bağlanmayan bölümüne denktir.

Biyotransformasyon:

İnsanlardaki in vivo çalışmalarda ve insan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda nevirapinin, karaciğerde sitokrom P450 (oksidatif) metabolizması yoluyla yoğun bir biyotransformasyona uğrayarak, çeşitli hidroksilat metabolitlerine dönüştüğü gösterilmiştir. İnsan karaciğer mikrozomları ile yürütülen in vitro çalışmalarda, nevirapinin oksidatif metabolizmasının esas olarak, sitokrom P450 izoenzimlerinden olan CYP3A aracılığıyla gerçekleştiği, başka izoenzimlerin ise sekonder bir role sahip olabilecekleri gösterilmiştir.

Nevirapinin, hepatik sitokrom P450 metabolizma enzimlerinin indükleyicisi olduğu gösterilmiştir.
Oto-indüksiyon farmakokinetiği, tedavi ilerledikçe (tek dozdan 200-400 mg/gün doza kadar iki- dört hafta) nevirapinin sanal oral klerensinde yaklaşık 1.5 - 2 kat artış ile karakterize olmaktadır.
Oto-indüksiyon aynı zamanda, nevirapinin plazmadaki terminal faz yarılanma ömrünün, tek doz uygulamasındaki yaklaşık 45 saatten, 200-400 mg/gün mültipl doz uygulamasından sonra yaklaşık 25-30 saate kadar azalmasına neden olmaktadır.

Eliminasyon:

Sekiz sağlıklı erkek gönüllüde yürütülen bir kütle balans/ekskresyon çalışmasında, deneklerde günde iki kez 200 mg dozda nevirapin ile kararlı durum elde edildi ve bunun ardından tek doz 50 mg 14C-nevirapin verildi; radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %91.4 + 10.5’i geri kazanıldı. Bu miktarın %81.3 + 11.1’inin idrardan elde edilmesi (dışkıdaki %10.1 + 1.5’e kıyasla) esas atılım yolunun, idrarla olduğunu göstermektedir. İdrardaki radyoaktivitenin %80’den fazlasını, hidroksilat metabolitlerinin glukuronat konjügatları oluşturmaktaydı. Sitokrom P450 metabolizması, glukuronat konjügasyonu, ve glukuronize metabolitlerin idrar yolu ile atılımı böylelikle, nevirapinin insanlardaki primer biyotransformasyon ve eliminasyon yolunu oluşturmaktadır. İdrardaki radyoaktivitenin yalnızca küçük bir miktarı (<%5; toplam dozun <%3 temsil ediyor) ana bileşiğe aitti; bu nedenle, renal atılım ana bileşiğin eliminasyonunda çok az rol oynamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Çoklu-doz uygulamasından sonra, nevirapin doruk konsantrasyonlarının, 200-400 mg/gün doz aralığında doğrusal olarak arttığı görülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve ırk:

HIV-1 infeksiyonlu erişkinlerde nevirapin farmakokinetiği, yaş ile (sınırlar 18-68) ya da ırklara göre (Siyahlar, İspanyol kökenliler veya Beyazlar) değişmemektedir. Bu bilgi, çeşitli klinik araştırmalardaki verilerin bir araya getirilerek değerlendirilmesiyle elde edilmiştir.

Cinsiyet:

Çok-uluslu 2NN çalışmasında, aralarında 391 kadının yer aldığı 1077 hasta üzerinde bir populasyon farmakokinetiği alt-çalışması yürütülmüştür. Kadın hastalardaki nevirapin klerensi, erkek hastalardakinden %13.8 daha düşüktü. Bu farklılığın klinik önem taşıdığı düşünülmemektedir. Ne vücut ağırlığı ne de vücut kütle indeksinin (VKİ) nevirapin klerensi üzerinde etkisi bulunmadığı için, cinsiyetin etkisi vücut büyüklüğü ile açıklanamaz.

Böbrek yetmezliği:

VIRAMUNE®’ün tek-doz farmakokinetiği, hafif (50 <CLcr <80 ml/dk), orta (30 <CLcr <50 ml/dk) ya da şiddetli (CLcr <30 ml/dk) böbrek fonksiyon bozukluğu ya da diyaliz gerektiren son- evre böbrek hastalığı (SEBH) olan 23 hastada ve böbrek fonksiyonları normal (CLcr >80 ml/dk) 8 denekte karşılaştırılmıştır. Böbrek bozukluğu (hafif, orta ve şiddetli), VIRAMUNE® farmakokinetiğinde herhangi bir anlamlı değişiklik ile sonuçlanmadı.

Ancak, diyaliz gerektiren son-evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, ilaç ile bir haftalık

®

bir temas süresinde, VIRAMUNE EAA değerlerinde %43.5 oranında azalma görüldü. Aynı zamanda plazmada, nevirapinin hidroksi metabolitlerinde birikim söz konusuydu. Bu sonuçlar VIRAMUNE® tedavisinin, her diyaliz seansından sonra ek bir 200 mg VIRAMUNE® dozuyla

®

desteklenmesinin, diyalizin VIRAMUNE klerensi üzerindeki etkilerini gidermede yararlı olduğunu göstermektedir. Bunun dışında CLcr >20 ml/dk olan hastalarda VIRAMUNE® dozunun ayarlanmasına ihtiyaç duyulmaz.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğunun bir ölçüsü olarak, hafif (n=17: Ishak Skoru 1-2), orta derecede (n=20; Ishak Skoru 3-4) ya da şiddetli (n=9; Ishak Skoru 5-6; 8 hastada Child-Pugh A, 1 hasta için Child- Pugh skoru geçerli değil) karaciğer fibrozisi olan 46 hastanın karşılaştırıldığı bir kararlı durum çalışması yapıldı.

İncelenen hastalar, farmakokinetik örneklemeden en az 6 hafta öncesinden beri günde iki kez

®

Viramune 200 mg içeren bir antiretroviral tedavi almaktaydı ve medyan tedavi süresi 3.4 yıldı.
Bu çalışmada, nevirapinin ve beş oksidatif metabolitin çoklu-doz farmakokinetik dispozisyonları değişmemişti.

Ancak, karaciğer fibrozisli bu hastaların yaklaşık %15’inde nevirapin çukur konsantrasyonları

9,000 ng/ml’nin üzerindeydi (olağan ortalama çukur değerinin 2 katı). Karaciğer bozukluğu olan hastalar, ilaç kaynaklı toksisite bulguları yönüyle dikkatle izlenmelidir.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan HIV-negatif hastalarda (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) 200 mg nevirapin ile yapılan bir tek doz farmakokinetik çalışmasında, assidi olan bir Child-Pugh B hastasında nevirapinin EAA değerinde anlamlı bir artış gözlendi; bu durum, karaciğer işlevleri kötüleşen ve assidi olan hastalarda, nevirapinin sistemik dolaşımda birikme riskinin olabileceğini göstermektedir.

Çoklu-doz uygulamasında nevirapin kendi metabolizmasını indüklediği için, bu tek doz çalışması karaciğer bozukluğunun çoklu-doz farmakokinetik özellikler üzerindeki etkisini yansıtmayabilir (Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite çalışmalarında nevirapin, farelerde (750 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda) ve sıçanlarda (35 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda) karaciğer tümörlerinin insidansını artırdı. Ancak bu bulgular, çok büyük olasılıkla nevirapininin karaciğer enzimleri için çok güçlü bir indükleyici olmasına bağlı olup, genotoksik bir etki mekanizması nedeniyle değildir.

Genetik toksikoloji çalışmalarında nevirapin, gen mutasyonları için mikrobiyal incelemeler (Ames: Salmonella suşları ve E. coli), memeli hücresi gen mutasyon çalışmaları (CHO/HGPRT),

Çin hamsteri over hücre dizisi kullanılarak sitogenetik incelemeler ve oral uygulama sonrasında fare kemik iliğinde mikronükleus tayini dahil bir dizi in vitro ve in vivo çalışmada her hangi bir mutajenik ya da klastojenik aktivite göstermemiştir. Reprodüktif toksikoloji çalışmalarında, EAA

®

temelinde klinikte önerilen VIRAMUNE dozuna yaklaşık olarak eşdeğer sistemik etki sağlayan dozlarda, dişi sıçanlarda fertilite bozukluğu belirtileri gözlenmiştir.