İstenmeyen etkiler

RAPAMUNE’ün siklosporin ve kortikosteroidlerle tedavi edildiği hastalarda raporlanan reaksiyonları içeren istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıda listelenmiştir.

Sirolimus ile gözlemlenen etkiler genellikle doz veya konsantrasyona bağlıdır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın: >1/10

Yaygın: >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan: >1/1000 ila <1/100

Seyrek: >1/10000 ila <1/1000

Çok Seyrek: <1/10000

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Yaygın: Sepsis, pnömoni, piyelonefrit, Herpes simplex, fungal, viral ve bakteriyal enfeksiyonlar (öm; tüberküloz dahil mikobakteriyal enfeksiyonlar, Epstein-Barr virüsü, CMV ve Herpes zoster)

Bilinmiyor: Clostridium difficile’ç
bağlı enterokolit

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygm: Cilt kanseri

Yaygm olmayan: Lenfoma/transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar

Kan ve lenf sisteni hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi

Yaygm: Trombotik, trombositopenik purpura/hemolitik üremi sendromu, lökopeni, nötropeni Yaygm olmayan: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafılaktik/anafilaktoİd reaksiyonların anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve hipersensitivite vaskülitin dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları

Yaygm: Yumurtalık kistleri, menstrual bozukluklar (amenore ve menoraji dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygm: Hipokalemi, hipofosfatemi, hiperkolestrolemi, hiperglisemi, hipertrigliseridemi Yaygm: Diyabet

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Perikardiyal e füzyon (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efıizyonlar dahil)

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Lenfosel, hipertansiyon Yaygın: Derin ven trombozu Yaygm olmayan: Pulmoner embolizm Seyrek: Lenfödem

Solunum, göğüs bozukları ve mediastinal

Yaygın: Pnömonit, plevral efıizyon, burun kanaması Yaygın olmayan: Akciğerde kanama Seyrek: Alveolar proteinozis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, kabızlık, bulantı Yaygın: Stomatit, karında sıvı birikmesi Yaygın olmayan: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Akne Yaygm: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji Yaygm: Kemik nekrozu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygm: Proteinüri

Yaygın olmayan: Nefrotik sendrom

Bilinmiyor: Fokal segmental glomerüloskleroz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygm: Periferal ödem, ateş, ağn Yaygın: Anormal yara iyileşmesi, ödem

Laboratuvar Bulgulan

Çok yaygm: Kanda laktik dehidrojenazda artma (LDH), kreatininde artış Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış

RAPAMUNE de dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi gören hastalarda progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ile ilgili JC virüsü vakaları kadar, nefropati ile ilgili BK virüsü vakaları da bildirilmiştir.

Siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE: Randomize bir çok merkezli çalışmada siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE idame rejimi alan 215 renal transplant hastası ile siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan 215 hastada 60 ay boyunca advers olayların insidansı belirlenmiştir. Hastalann hepsi kortikosteroid ile tedavi edilmiştir. Randomizasyon öncesi (Siklosporin kesilmesinden önce) emniyet profili Siklosporin ile RAPAMUNE kombinasyonu çalışmalarındaki 2-mg RAPAMUNE grubu ile benzerdir. Randomizasyonu takiben (3üncü ayda), tedavilerinden siklosporin çıkarılan hastaların AST/SGOT insidansında anlamlı yükselme ve ALT/SGPT’de yükselmiş karaciğer harabiyeti, hipokalemi, trombositopeni, iyileşmede anormallik, akne, ileus ve eklem rahatsızlıklannda artış yaşanmıştır. Tersine asidoz, hipertansiyon, siklosporin toksisitesi, kreatinin artışı, anormal böbrek fonksiyonu, toksik nefropati, ödem, hiperürisemi, gut, ve diş eti hiperplazisi insidansı siklosporin tedavisine devam eden hastalarda siklosporin tedavisi kesilen hastalardan daha yüksek olmuştur. Siklosporin kesilmesini takiben ortalama sistolik ve diastolik kan basmcı anlamlı olarak düzelmiştir.

Siklosporin kesilmesini takiben (60’ıncı ayda), Herpes zoster enfeksiyonu insidansı RAPAMUNE alan hastalarda RAPAMUNE ve Siklosporin almaya devam eden hastalardan anlamlı olarak düşük olmuştur.

Siklosporin kesilmesini takiben görülen, belirgin kategorilere dayanan maligniteler, aşağıdaki tabloda sunulmuştur. Lenfoma/lenfoproliferatif hastalık tüm tedavi gruplarında benzerdir. Toplamda malignite insidansı, bir veya daha fazla malignitesi olan hastaların sayısı, Siklosporin tedavisi kesilen hastalarda RAPAMUNE artı Siklosporin alan hastalara oranlara daha azdır.(sırasıyla %10.7 ye karşı %
15.8).

TRANSPLANTASYONDAN 60 AY SONRAKİ MALİGNİTE İNSİDANSI (%)a

a: Tedaviyi erken bırakan hastalan da içerir b: Hastalar RAPAMUNE, siklosporin ve kortikosteriod almıştır, c: Hastalar RAPAMUNE ve kortikosteriod almıştır, d: Birden fazla kategoride sayılabilecek olan hastalar

60 ıncı ayda, cilt dışı maligniteler (lenfoma/lenfoproliferatif artı yukarıdaki tabloda yer alan diğer maligniteler), Siklosporin’e devam eden kohort grubunda Siklosporin tedavisi kesilmiş olan kohort gruba kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (sırasıyla %8.4 e karşı %3.8). Cilt

kanserinde ilk kez meydana gelme medyan süresi anlamlı olarak gecikmiş (491 güne karşılık 1126 gün) ve bir hastanın multipl cilt kanseri olabileceği hesaba katıldığında, cilt kanserine yakalanmak için relatif risk (RR=0.346) Siklosporin tedavisinin kesildiği grupta Siklosporin’e devam eden gruba göre anlamlı olarak azalmıştır.

İlacın güvenliliği, araştırma konusu ilacı en az bir doz kullanan (güvenirlik popülasyonu) 448 hastayı kapsayan kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir: burada 224 hasta takrolimusla birlikte sirolimustan en az bir doz almışlar ve 224 hasta ise siklosporinle birlikte sirolimustan en az bir doz almışlardır. Genel olarak, advers olayların insidansı ve doğası RAPAMUNE ile yapılan daha önceki kombinasyon çalışmalarında görülenlerle benzerdi. Sirolimus ve takrolimus alan hastalarda diyare ve herpes simpleks vakaları anlamlı derecede daha sık olarak meydana gelirken, sirolimus ve siklosporin alan hastalarda ise hipertansiyon, kardiyomegali, lenfosel, artmış kreatinin seviyesi, akne, idrar yolu hastalıkları, över kisti ve kalsinörin inhibitörü toksisitesi anlamlı derecede yüksek oranda meydana gelmiştir. Malignite insidansı düşüktü (her bir grupta %1.3).

Bir ya da daha fazla akut allograft rejeksiyon epizodu ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropati saptanan ve bu nedenle yüksek immünolojik risk grubunda değerlendirilen pediyatrik (<18 yaş) renal transplant hastalannda yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada güvenliliği değerlendirilmiştir. RAPAMUNE’ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılması, renal fonksiyonlarda bozulma riskinde artış, serum lipid düzeylerinde anormallikler (trigliserit ve kolesterol düzeylerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı olmayan) ve üriner sistem enfeksiyonları ile ilişkili bulunmuştur.

Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE’e geçişin emniyet ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin İnhibitörlerinden RAPAMUNE’e geçişin (hedef sirolimus düzeyleri kromatografik tayin metodu ile 12-20 ng/mL) emniyet ve etkinliğinin araştırıldığı devam eden bir çalışmada, başlangıç glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/gün olan hasta alt grubunda çalışmaya hasta alımı durdurulmuştur (n = 90). Bu RAPAMUNE tedavi kolunda (n = 60, medyan transplantasyon sonrası süre 36 ay) pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil olmak üzere ciddi advers olayların oranında artış görülmüştür.

Sirolimus’un bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte kullanılması kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş (HUS/TTP/TMA) riskini artırabilir.

Gecikmiş graft fonksiyonlu hastalarda, RAPAMUNE böbrek fonksiyonlarının iyileşmesini geciktirebilir (bkz., Bölüm 4.4 Renal Fonksiyon).

interstisyel Akciğer Hastalığı

RAPAMUNE dahil immunosupressif tedavi uygulanan hastalarda bazen fatal olabilen ve enfeksiyon etiyolojisi tanımlanmamış interstisyel akciğer hastalığı (pnömoni ve seyrek olarak tıkayıcı bronşite yol açan pnömoni [BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pnemonia] ve pulmoner fibroz dahil) oluşmuştur. Bazı durumlarda, interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE’ün kesilmesi veya doz düşürülmesini takiben düzelmiştir. Risk, sirolimus eşik seviyeleri artınca yükselebilir.

Latent Viral Enfeksiyonlar

Rapamune dahil immunosupressif tedavi uygulanan hastalarda BK virüsü ile ilişkili nefropati ve ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlar, renal greft kaybı dahil ciddi ya da ölümcül sonuçlara neden olabilir. (Bkz. Özel uyanlar ve önlemler, Latent Viral Enfeksiyonlar).

Hepatotoksisite

Fatal hepatik nekrozu içeren hepatotoksisite bildirilmiştir, risk sirolimus eşik seviyelerinin yükselmesi ile artabilir.

İyileşmede Anormallik

Transplant cerrahisini takiben fasyal açılma, insizyonal hemi ve anastomoz açılması (öm. yara, damar, hava yolu, ureteral, biliyer) dahil iyileşmede anormallik bildirilmiştir.

Diğer klinik deneyimler

RAPAMUNE kullanımı ile birlikte azospermi rapor edilmiştir ve çoğu durumda RAPAMUNE kullanımının durdurulmasıyla tersine dönmektedir.