Uyarılar

immunosupressif etkiden dolayı enfeksiyonlara eğilim, olası lenfoma gelişimi ve özellikle ciltte habis oluşumların gelişme riskleri artabilir (bkz., Bölüm 4.8).
İmmun sistemin aşırı baskılanması fırsatçı enfeksiyonlar, öldürücü enfeksiyonlar ve sepsis dahil enfeksiyonlara duyarlılığı da arttırabilir.

Sirolimusun kullanımı ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve aşın duyarlılığa bağlı vaskülitin de dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları görülmüştür (bkz., Bölüm 4.8
).

Sirolimusun immunosupressif tedavideki etkililik ve güvenliliği karaciğer veya akciğer transplant hastalarında kanıtlanmadığından bu amaçla kullanımı önerilmez.

Latent Viral enfeksiyonlar:

RAPAMUNE®’de dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi gören hastalar, gizli viral enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) bakımından artmış risk altındadırlar. Bu durumlar arasmda BK virüs ile ilişkili nefropati ve JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır.

Karaciğer transplantasyonu:

Yüksek mortalite, graft kaybı ve hepatik arter trombozu (HAT): ‘‘de novo” karaciğer transplantasyonu yapılan hastalann dahil edildiği bir klinik çalışmada sirolimus ve takrolimusun kombine kullanımı ile yüksek mortalite ve graft kaybı görülmüştür. Bu hastalann çoğunda ölmeden önce enfeksiyon mevcuttu.

Bu çalışma ve ‘’de novo” karaciğer transplant alıcıları ile yapılan başka bir çalışmada sirolimusun siklosporin ve takrolimus ile kombine kullanımı ile HAT’da artış gözlenmiştir: HAT vakalannın çoğu transplantasyonu takibeden 30 gün içinde görülmüş ve graft kaybı veya ölümle sonuçlanmıştır.

Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik çalışma, karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık bir kalsinörin inhibitörleri (KNİ) temelli tedavi rejimine devam edilmesine karşı sirolimus temelli bir tedavi rejimine geçişi randomize etmiş ve sirolimusa geçiş grubundaki ölüm sayısının, KNİ tedavisine devam edilen gruba göre, anlamlı olmayan derecede arttığını göstermiştir.

Akciğer transplantasyonu:

Bronşiyal Anastomozlarda Açıklık: “De novo” akciğer transplantasyonu hastalarında immunosupressif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında, çoğu fatal olan bronşiyal anastomozlarda açıklık vakaları bildirilmiştir.

Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ve klaritromisin gibi) ve/veya P-gp güçlü uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir. Sirolimus barsak duvarı ve karaciğerdeki CYP3A4 tarafından önemli derecede metabolize edilir. CYP3A4 inhibitörleri sirolimus metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyesini artırır. CYP3A4 uyarıcıları sirolimus metabolizmasını artırarak sirolimus seviyesini düşürür (bkz., Bölüm 4.5).

Yara iyileşmesi ve sıvı birikimi:

Sirolimus gibi mTOR inhibitörlerinin anjiyogenez, fibroblast proliferasyonu ve vasküler geçirgenliği etkileyebilecek belirli büyüme faktörlerinin üretimini in vitro
olarak inhibe ettikleri gösterilmiştir.

RAPAMUNE kullanımı ile lenfosel ve yara açılmasının da dahil olduğu yara iyileşmesi derecesinde azalma ve gecikmelerin meydana geldiği rapor edilmiştir. Renal transplantasyonun bilinen cerrahi bir komplikasyonu olan lenfosel, RAPAMUNE ile tedavi edilen hastalarda doza bağlı olarak anlamlı düzeyde daha sık görülmüştür. Medikal literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle değeri (BMI) değeri 30 kg/m2 üzerinde olan hastalar anormal yara iyileşmesi açısından yüksek risk altındadırlar (bkz., Bölüm 4.8).

RAPAMUNE kullanan hastalarda, periferal ödem, lenfödem, plevral efuzyon ve perikardiyal efuzyonlann da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar) dahil olduğu sıvı birikimleri rapor edilmiştir.

Deri maligniteleri:

İmmunosupresyon, lenfoma ve özellikle ciltte diğer habis oluşumların gelişim riskini artırabilir. Bu nedenle RAPAMUNE kullanan hastalar güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörlü güneş kremleri kullanmalıdırlar

(bkz., Bölüm 4.8).

Hiperlipidemi:

Böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda RAPAMUNE kullanılması ile, serum kolesterol ve trigliseridlerde tedavi gerektiren bir artma meydana gelebilir.Hastalar hiperlipidemi için izlenmelidir.

Rabdomiyoliz:

Klinik çalışmalarda RAPAMUNE® ile birlikte verilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar iyi tolere edilmiştir. CsA ile birlikte ya da CsA olmaksızın Rapamune tedavisi sırasında hastalar lipid düzeylerindeki yükselme açısından ve HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve/veya fıbrat uygulanan hastalar, olası rabdomiyoliz gelişimi ve bu ajanlara ilişkin ürün bilgilerinde açıklanan diğer advers etkiler açısından izlenmelidir.

Renal fonksiyon:

RAPAMUNE® ve siklosporin birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği hastalarda immunosupresif tedavide uygun ayarlama yapılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonları üzerine zararlı etkileri olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

RAPAMUNE ve siklosporin ile tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrollere kıyasla daha yüksek serum kreatinin düzeyleri ve daha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır.Böbrek fonksiyonunda azalma hızı RAPAMUNE ve siklosporin alan hastalarda kontrollere kıyasla daha fazladır. Bu nedenle, böbrek fonksiyonları izlenmeli ve serum kreatinin düzeyleri yüksek olan hastalarda, immünosupresif rejiminde gerekli ayarlamalar yapılmalıdır.

CsA ve RAPAMUNE ile tedavi gören hastalar, CsA ve plasebo ya da azatioprin kontrolleri ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıldığında yüksek serum kreatinin seviyelerine ve düşük glomerüler filtrasyon oranlarına sahipti. Renal fonksiyondaki azalma oranı, RAPAMUNE ve CsA alan hastalarda kontrol terapilerine kıyasla büyüktü (bkz. Bölüm 5)
Bu yüzden, siklosporinle RAPAMUNE’ün birlikte uygulanması süresince renal fonksiyon takip edilmelidir. Renal fonksiyon aynı zamanda takrolimusla RAPAMUNE’ün birlikte uygulanması süresince de yakından takip edilmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yüksek olan hastalarda, RAPAMUNE ve/veya siklosporin ve/veya takrolimusun kesilmesini içeren immunosupressif rejimin uygun ayarlamaları dikkate alınmalıdır.

RAPAMUNE ve siklosporin rejiminin, siklosporinin transplantasyonu takiben 2-4 ay sonra kesildiği bir tedavi rejimi ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, siklosporini kesilmeyen hastalarda anlamlı olarak yüksek serum kreatinin düzeyleri ve 12 ay ile 60 ay boyunca anlamlı olarak düşük glomerüler filtrasyon hızı ve 48 ay sonunda (ki bu noktada destekleyici RAPAMUNE ve siklosporin koluna ayrılan hastaların tedavisine devam etmeme kararı almıştır) anlamlı olarak daha düşük graft yaşam süresi gözlenmiştir. Protokol değiştirildiğinde hastalann hepsi 48 aya ulaşmış ve bazıları 60 ayı tamamlamıştı.

Düşük ve orta immünolojik risk altında olan hastalarda, transplantasyonu takiben 4 ay boyunca siklosporin ile kombinasyon tedavisi, her bir hasta için bu kombinasyonun yararlan, riskine kıyasla üstünse düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Gecikmiş graft fonksiyonlu hastalarda, RAPAMUNE böbrek fonksiyonlannın iyileşmesini geciktirebilir.

Proteinüri:
Üriner protein atılımının periyodik kantitatif kontrolü önerilmektedir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden (KNİ) RAPAMUNE®’e geçişin araştınldığı bir çalışmada; 6-120 ay post-transplant dönemde kalsinörin inhibitörü ile devam edilen gruba kıyasla RAPAMUNE ’e geçişten sonra 6-24 aylık dönemde yaygm olarak üriner protein atılımı gözlenmiştir. (23.6%’ya karşı 12.8%, sırasıyla) (bkz., Bölüm 4.8).
RAPAMUNE® e değişimden önce üriner protein atılımı en yüksek olan hastalar (üriner protein ve kreatin oranı >0.27) değişimden hemen sonra protein atılımı en fazla artan hastalardır. Çalışmada yeni başlayan nefroz (nefrotik sendrom) hastalann 2%’sinde rapor edilmiştir. RAPAMUNE®’ün tedavisinin kesilmesiyle üriner protein atılım seviyesinde azalma gözlenmiştir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin emniyet ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’dan düşük olan hastalarda RAPAMUNE®’e geçiş:

6-120 aylık post-transplant hastaların idame tedavisinde kalsinörün inhibitörlerinden (KNİ) RAPAMUNE®’e geçişin araştırıldığı bir çalışmada glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’mn altında olan RAPAMUNE® tedavi grubunda pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil olmak üzere ciddi yan etkilerin sıklığı daha yüksek bulunmuştur. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE®’e geçişin emniyet ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Kalsinörin inhibitörü (KNİ) olmadan de novo kullanım:

Renal transplant hastalannda, kalsinörin inhibitörü (KNİ) olmadan de novo RAPAMUNE kullanımının güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. İki çok-merkezli klinik çalışmada, RAPAMUNE, mikofenolat mofetil (MMF), steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen de novo renal transplant hastalannda, bir kalsinörin inhibitörü, MMF, steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı biçimde daha yüksek akut rejeksiyon oranları ve sayısal olarak daha fazla ölüm saptanmıştır. KNİ olmadan de novo RAPAMUNE kullanılan tedavi kollarında daha iyi böbrek fonksiyonu açısından bir yarar ortaya çıkmamıştır. Bu çalışmalardan birinde kısaltılmış bir daklizumab uygulama programının kullanıldığı dikkate alınmalıdır.

Kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUS/TTP/TMA):

Sirolimus’un bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı:

Sirolimus ve ACE inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması anjiyonörotik ödem tipinde reaksiyonlarla sonuçlanmıştır.

interstisyel Akciğer Hastalığı:

RAPAMUNE dahil, immunosupresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve herhangi bir enfeksiyöz etiyoloji saptanmayan interstisyel akciğer hastalığı vakaları (pnömoni ve sık olmayan tıkayıcı bronşiolite yol açan pnömoni [BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pnemonia] ve pulmoner fıbrozis dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Sirolimus eşik serum düzeylerinin artışı riski artırıyor olabilir (bkz., Bölüm 4.8-Interstisyel Akciğer Hastalığı).

Antimikrobiyal profilaksi:

Transplantasyonu takip eden ilk 12 ay Pneumocystis carinii
pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır.

Özellikle artmış cytomegalovirus (CMV) riski olan hastalarda, transplantasyondan sonra 3 ay CMV-profilaktik tedavisi önerilmektedir.

Yüksek riskli hastalarda kullanım:

Yüksek renal transplantasyon riski olan hastalarda CsA tedavisinin kesilmesinin güvenliliği ve etkililiği yeterli düzeyde araştırılmamıştır ve bu yüzden bu şekildeki kullanım tavsiye edilmemektedir. Bu Banff 93 I İT üncü derece akut rejeksiyon veya CsA kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon olmuş hastaları, diyalize bağımlı olan hastaları veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalan, siyah hastalan, renal re-transplantasyon hastalarını, çoklu-organ transplant hastalannı ve yüksek reaktif antikor paneli (PRA) olan hastalan kapsamaktadır (bkz.Bölüm 4.1 ve 5).

HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri, Fibratlar

RAPAMUNE®’ün HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve/veya fibratlar ile birlikte uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Aşılar

İmmunosupressanlar aşılara karşı oluşan cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE® dahil immunosupressanlar ile tedavi sırasında aşının etkililiği azalabilir. RAPAMUNE® ile tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır.

Etanol

RAPAMUNE oral solüsyonda hacmin %2.5’i kadar etanol (alkol) vardır, 6 mg yükleme dozuna 150 mg’a kadar, 3 mİ biraya veya 1.25 mİ şaraba eşdeğer alkol bulunmaktadır. Bu doz alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Makine kullanımına etkisini saptayacak bir çalışma yapılmamıştır.