5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Immünosüpresif ajanlar ATC Kodu: L04AA10

Sirolimus diğer immunosupressanlardan farklı bir mekanizma ile antijen ve sitokin uyanlmasma cevap olarak oluşan T-lenfosit aktivasyonunu ve çoğalmasını önler. Sirolimus aynca antikor meydana gelmesini de önler. Sirolimus immunosupressif kompleks oluşturmak üzere hücrelerde immunofilin, FK bağlayıcı protein-12 (FKBP-12)’e bağlanır. Sirolimusun FKBP-İ2 kompleksinin kalsinörin aktivitesi üzerine herhangi bir etkisi yoktur. Bu kompleks memelilerde hücre siklusunu düzenleyici bir kinaz olan “Target of Rapamisin” (TOR) ’a bağlanarak aktif hale gelmesini önler. TOR’un aktif hale gelmesinin önlenmesi çeşitli spesifik sinyal transdüksiyon yolaklarının blokajı ile sonuçlanır. Net etki lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur ki bu immunosupresyonla sonuçlanır.

Aşağıda yer alan tablolarda klinik çalışmalardan elde edilen primer etkililik analizi sonuçlan Özetlenmektedir. RAPAMUNE Oral Solüsyon, 2 mg/gün ve 5 mg/gün dozlannda, transplantasyondan sonra 6. ayda tedaviyle ilişkili tedavi başarısızlığı insidansım, azatioprin ve plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde azaltmıştır (<0.025 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı; çoklu[2] doz karşılaştırması için düzeltilmiş nominal anlamlılık düzeyi).

1. Çalışmada3,1* 6. ve 24. Aydaki Tedavi Başansızlığı İnsidansı (%)

RAPAMUNE RAPAMUNE Azatioprin

Oral Oral 2-

Parametre
_Solüsyon
_Solüsyon
_3 mg/kg/gün

2 mg/gün 5 mg/gün (n=161)

(n=284)
_(n-274)
_

a: Hastalar siklosporin ve kortikosteroid almıştır, b: Tedaviden erken ayrılan hastalar dahildir, c: Primer son nokta.

1. yılda graft ve hasta sağkalım oranları, eş-primer son noktalardır. Aşağıdaki tabloda 1. çalışmada 1. ve 2. yılda, 2. çalışmada ise 1. ve 3. yıldaki graft ve hasta sağkalım oranları, gösterilmektedir. Graft ve hasta sağkalım oranları, RAPAMUNE ve karşılaştırılan ürünle tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur.

1. Çalışmada (12 ve 24. Aylarda) ve 2. Çalışmada (12 ve 36. Aylarda) Graft ve Hasta Sağkalımı (%)“■

a: Hastalar siklosporin ve kortikosteroid almıştır, b: Tedaviden erken ayrılan hastalar dahildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus süratle absorbe edilir ve tek doz uygulanmış

sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat, tekrarlanan dozlar almış sabit renal transplant

hastalannda yaklaşık 2 saat içinde doruk konsantrasyon düzeylerine ulaşır. Tablet

uygulamasını takiben sağlıklı gönüllülerde tek doz ve renal transplant hastalarında

tekrarlanmış dozlardan sonra sirolimus tmaks değeri yaklaşık 3 saat idi. Oral solüsyonda

sistemik yararlanım (F) yaklaşık %14 olarak bulunmuştur. Tablet uygulamasını takiben

sirolimus FTn % 17 olduğu tahmin edilmektedir. Sirolimus konsantrasyonları, dengeli renal

transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben dozla orantılı olarak, 3 ve 12 2 2
mg/m arasında, sağlıklı gönüllülerde ise tablet uygulamasını takiben 5 ve 40 mg/m arasmda

değişmektedir.

Dağılım:

Dengeli renal transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus ortalama (± SD) kan/plazma oranı 36 (±17.9) idi, bu da sirolimusun önemli miktarda oluşmuş kan elementlerine bölündüğünü göstermektedir. Oral solüsyon ile sirolimusun ortalama dağılım hacmi (Vss/F) 12±7,52 L/kg’dır. Sirolimus plazma proteinlerine yoğun bir şekilde (yaklaşık % 92 ) bağlanır. İnsan tam kanında sirolimus bağlanması daha çok serum albumin(%97), al-asit glikoprotein ve lipoproteinler ile ilgilidir.

Bivotransformasvon:

Sirolimus, hem sitokrom CYP3A4, hem de P-glikoprotein substratıdır. Sirolimus geniş çapta o-demetilasyon ve/veya hidroksilasyona uğrayarak metabolize edilir. Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil yedi ana metaboliti tam kanda saptanabilmektedir. Bu metabolitlerin bazıları aynı zamanda plazma, feçes ve idrar numunelerinde de tayin edilebilir. Hiç bir biyolojik matrikste glukuronit ve sülfat konjugatlanna rastlanmaz. Sirolimus insan tam kanındaki ana bileşik olup, immunosupressif etkide % 90’dan fazla payı vardır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülere tek doz [14C] sirolimus verildiğinde, radyoaktivitenin çoğunluğu (% 91) feçes, az miktarı da (%2.2) idrarda saptanır. Sabit renal transplant hastalarında oral solüsyonun çoklu dozlarını takiben sirolimus ortalama ± SD terminal eliminasyon yan ömrü (tı/2
), yaklaşık 62±16 saat olarak bulunmuştur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Renal transplant hastalarında 5 ila 40 mg/m2 doz aralığında RAPAMUNE Oral solüyon kullanımından sonras sirolimus konsantrasyonları doz ile orantılıdır.

Yiyeceklerin Etkisi:

22 sağlıklı gönüllüde yüksek yağ oranlı kahvaltı (860 kcal, %55
kcal-yağ kaynaklı) oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanım özelliklerini değiştirmiştir. Açlık durumuna kıyasla, doruk kan sirolimus konsantrasyonunda (Cmaks) %34 oranında azalma, doruk konsantrasyona erişim süresinde (tmakS) 3.5-kat artma ve total maruz kalma değerinde (EAA) %35 artma saptanmıştır. Bir başka benzer çalışmada 24 sağlıklı kişiye sirolimus tablet olarak uygulanmıştır. Cmaks, tmakS ve EAA sırasıyla %65, %32 ve %23 artış göstermiştir. Görüldüğü gibi yüksek yağ oranlı yiyecek, iki formülasyon arasında emilim hızı olarak farklılık göstermekte ancak emilim derecesinde farklılık göstermemektedir.

Sirolimus, kan düzeylerindeki değişkenliği minimize etmek amacı ile tedavi süresince aynı kalmak kaydı ile gıdalarla birlikte veya tek başına alınmalıdır. EAA ve CmakS değerlerine dayanan biyoeşdeğerlik çalışmaları sirolimusun portakal suyu ile birlikte alınmasının, suyla birlikte alınmasına eşdeğer olduğunu göstermiştir. Bu nedenle portakal suyu ve su, oral solüsyonun seyreltilmesi amacıyla dönüşümlü olarak kullanılabilir. Greyfurt suyu, CYP3A4’e bağlı ilaç metabolizmasını azaltmakta ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı aktif transportu hızlandırma potansiyeline sahiptir; bu nedenle RAPAMUNE solüsyonunu seyreltme için kullanılmamalı veya birlikte içilmemelidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yetişkin renal transplant hastalarında, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde günlük 2 mg dozunda RAPAMUNE® ile çoklu dozajlamayı takiben LC/MS/MS (sıvı kromatogrifısi/tandem kütle spektrometresi) ile ölçülen tam kan eşik sirolimus konsantrasyonları E A At,s s ile önemli derecede korele idi. Tekrarlanma üzerine, yapılan bir çoklu doz çalışmasında başlangıç yükleme dozu yapılmaksızın günde iki kere uygulama ile ortalama sirolimus eşik konsantrasyonunun kararlı duruma ulaşma zamanı, tedavinin ilk 6 gününde yaklaşık olarak 2-3 kat artmıştır. İdame dozunun üç katı bir yükleme dozu uygulanması ile çok sayıda hastada 1 gün içinde kararlı duruma yakın konsantrasyon sağlayacaktır.

Faz 3 çalışmalarında yer alan renal transplant hastalannda gözlenen tam kan sirolimus eşik konsantrasyonlarına bakılmıştır.

Siklosporinin kesilmesi ve eş zamanlı olarak sirolimusun eşik kararlı durum konsantrasyonuna artışı yaklaşık olarak 6 haftalık bir süre gerektirmiştir. Siklosporinin kesilmesini takiben, sirolimus metabolizması ve transportu siklosporin tarafından inhibe edilemeyeceğinden dolayı, konsantrasyon kontrollü uygulama süresince en yüksek hedef sirolimus konsantrasyonlarına ulaşmak için yüksek Rapamune dozları gerekmiştir.

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar:

İlaç veya metabolitlerin böbreklerden atılımı en düşük seviyededir. Sirolimus’un farmakokinetiği, böbrek fonksiyonu normal olanlar ile ileri derecede bozuk olup diyalize bağımlı hastalarda benzerlik göstermektedir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar:

Karaciğer fonksiyonları normal olan ve primer karaciğer yetmezliği Child-Pugh sınıflandırmasında A (hafif), B (orta) veya C (şiddetli) olan hastalara sirolimus (15 mg) tek doz oral solüsyon uygulanmıştır. Karaciğer fonksiyonları normal olan gruba kıyasla hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus için, %
43, %94 ve % 189 daha yüksek ortalama EAA değerleri ve daha düşük CL/F değeri saptanmıştır. Karaciğer rahatsızlığı bulunan hastalarda sabit kalan sirolimus Cmaks ve trnaks değerlerinden anlaşıldığı üzere absorpsiyon hızında değişiklik olmamıştır. RAPAMUNE’ün idame dozu, azalan klerens baz alınarak, düşük ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık üçte bir oranında ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda yarı yarıya azaltılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus kan seviyelerinin takibi önerilmektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, uzamış yarı-ömür nedeniyle kararlı-duruma ulaşmada gecikme olabileceğinden dolayı, doz ayarlamaları veya yükleme dozundan sonra her 5-7 günde bir uygulanan sirolimus kan seviyesi takibi, daha uzun bir süre uygulanmalıdır.

Çocuklar:

Sirolimus farmakokinetik verileri siklosporin ve kortikosteroid alan renal transplantasyonlu pediyatrik hastalann konsantrasyon-kontrollü çalışmalarından toplanmıştır. Konsantrasyon aralığı için hedeflenen sınırlar tablet alan 21 çocukta ya 10-20 ng/ml ya da oral solüsyon alan 1 çocukta 5-15 ng/ml’ ydi. 6-11 yaş grubu çocuklarda (n=8) alınan ortalama ± SS dozu 1,75±0.71 mg /gün (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2 )’dir. 12-18 yaş grubu çocuklarda (n=14) alınan ortalama ± SS dozu 2.79±1.25 mg /gün (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m )’dir. Günde 1 defa siklosporin dozundan 16 saat sonra sirolimus dozu alan bu pediyatrik hastalann çoğunluğunda ( % 80’i) farmakokinetik değerlendirme için Sirolimus kan numuneleri alınmıştır.

Yaşlılar:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RAPAMUNE klinik çalışmalarına dahil edilen >65 yaş hastaların sayısı, genç hastalardan farklı yanıt verip vermeyeceklerinin belirlenmesini sağlamak için yeterli değildir. 65 yaşm üzerindeki 35 renal transplant hastasında RAPAMUNE Oral Solüsyondan sonra elde edilen en düşük sirolimus konsantrasyonu verileri, 18 ile 65 yaş arasındaki erişkin popülasyonundakilere (n~822) benzerdir.

Cinsiyet:

Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur. Erkeklerde RAPAMUNE Oral Solüsyondan sonra RAPAMUNE oral doz klerensi, kadınlardakinden %12 oranında daha düşüktür; erkek deneklerde \\a
kadın deneklerdekinden anlamlı düzeyde uzundur (72.3 saate karşılık 61.3 saat). RAPAMUNE Tablet uygulamasından sonra da oral doz klerensinde cinsiyetle ilişkili benzer etkiler elde edilmiştir. Bu farmakokinetik farklılıklar, cinsiyete bağlı doz ayarlamasını gerektirmemektedir.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Karsinojenite çalışmaları dişi farelerde, erkek ve dişi sıçanlarda yapılmıştır. Karsinojenite çalışmaları erkek sıçanlarda tamamlanmamıştır. 86 haftalık erkek sıçanlarda 0, 12.5, 25 ve 50/6 (31. hafta doz 50’den 6 mg/ kg’a düşürülür) dozlarda yapılan çalışmalarda tüm dozajlarda ( vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 16 ila 135 katı) malign lenfomada istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Klinik dozların yaklaşık 3 ile 16 katı dozlarda (vücut yüzey alanına adapte edilmiş) yapılan bir fare çalışmasında, hepatoselüler adenom ve karsİnoma’nın (erkeklerde) sirolimus’la ilişkili olduğu kabul edilmiştir. 104 haftalık fare çalışmalarında 0, 0.05, 0.1 ve 0.2 mg/kg/gün dozlarında 0.1 ve 0.2 mg/kg/gün grubunda(vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.4 ila 1 katı) testiküler adenom insidansında yüksek dozda istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Mutajenite

Sirolimusun, in vitro
bakterial ters mutasyon, Çin hamster över hücre kromozom aberasyon tayini, fare lenfoma hücre ileri mutasyon tayini ve in vivo
fare mikronükleus testleri ile genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Reprodüktif toksisite

Sirolimus 0.1 mg / kg ve daha yukarısı dozlarda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.2 ila 0.5 katı) farelerde embriyo/fetal toksisite göstermiştir. Embiyo/fetal toksisite mortalite ve fetal ağırlıkta azalma (iskelet osifıkasyonunda bunula ilgili gecikmeler ile) şeklinde kendini gösterir. Mamafih, teratojenezis görülmemiştir. CsA ile kombinasyonunda, tek başına sirolimus ile karşılaştırmada farelerde embriyo/ fetal mortalite azalmaktadır. 0.05 mg / kg matemal toksik dozunda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.3 ila 0.8 katı) tavşanlarda gelişen etki görülmemiştir.

0.5 mg/kg’a kadar (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 1 ila 3 katı) uygulanan sirolimus dozlarını takiben dişi farelerde üzerinde fertilite etkisi görülmemiştir. Erkek farelerde, 2 mg / kg dozunda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 4 ila 11 katı) kontrolle karşılaştırıldığında fertilite oranında çok az düşüş görülmüştür. İkinci bir çalışma bu verileri desteklemede başarısız olmuştur. Sıçanlarda 0.65 mg / kg ve üzeri dozlarda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 1 ila 3 katı) ve maymunlarda 0.1 mg / kg ve üzeri (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 0.4 ila 1 katı) yapılan bir çalışmada, testiküler ağırlıkta azalma ve/veya histolojik lezyonlar (örneğin tübüler atrofı ve tübüler dev hücreler) olduğu gözlenmiştir. Sıçanlarda 13 hafta 6 mg/ kg dozda (vücut yüzey alanına uyarlanan klinik dozun yaklaşık 12 ila 32 katı) sürdürülen bir çalışmada, sperm sayılarında azalma göstermiştir, fakat dozlama durduktan 3 ay sonra iyileşme görülmüştür.