5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

PROLEUKIN, parenteral kullanım için olup, aldeslökin içerir. Aldeslökin moleküler ağırlığı yaklaşık 15600 dalton olan bir proteindir. Aldeslökin, insan interlökin-2 (IL-2) geninin genetik olarak değiştirilmiş modifikasyonunu içeren bir Escherichia coli suşu kullanılarak, rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir. Bu değiştirilmiş rekombinant insan IL-2’ si aşağıdaki açılardan doğal IL-2’ den farklıdır:

a) E. coli ’den türetildiği için molekül glikolize değildir.

b) Molekülün N- ucunda alanin yoktur.

c) Molekülde 125. pozisyondaki amino asit yerinde sistein yerine serin vardır.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Immünostimülanlar, sitokinler ve immünomodülatörler,

interlökinler, aldeslökin ATC kodu: L03AC01

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Insanlarda aldeslökinin i.v. bolus olarak verildikten sonra serumdaki yarı-ömür eğrisi bieksponensiyal olarak açıklanabilir. Ty2 a 13 dakika, Ty2 p 85 dakikadır. a fazı bolus şeklindeki bir enjeksiyonun %87’ sinin klerensinden sorumludur. Gözlenen serum düzeyleri aldeslökinin dozu ile orantılıdır.

Deri altı kinetiği, tek odacıklı model ile tanımlanabilir. IL-2 emilim yarı ömrü 45 dakikadır, eliminasyon yarıömrü ise 5.3 saattir. Intravenöz uygulamanın sonucuna kıyasla daha uzun yarı ömür tahmini, plazma eliminasyon fazı esnasında derialtı enjeksiyon bölgesinden devam eden IL-2 emilimine bağlıdır. Mutlak biyoyararlanım % 35-47 arasında değişir.

Dağılım:

Yaygın dağılım gösterir; intravenöz uygulamadan sonra dozun yalnızca yaklaşık %30’u plazmada saptanır.Dağılım yarı ömrü 13 dakikadır.

Biyotransformasyon:

Uygulanan dozun %80’inden fazlası böbreklerin proksimal sarmal tübülleri tarafından aminoasitlere metabolize edilir.

Eliminasyon:

Hayvanlarda böbrek rekombinant IL-2 (rIL-2)’nin esas atılım yoludur ve enjekte edilen dozun çoğu idrarda biyolojik olarak aktif aldesleukin görülmeden böbrekte metabolize olmaktadır. Ikincil eliminasyon yolu ise reseptörle sağlanan alımdır. Bu aktif süreç kronik dozlardan sonra indüklenmektedir. Doz tekrarları arasında aldesleukinsiz bir süreçten sonra, IL-2’nin klerensi orjinal değerine geri dönmektedir.

Insanlarda kısa intravenöz infüzyon (15 dakika) ve 24 saat devamlı infüzyondan sonra gözlemlenen klerens oranları renal glomerular filtrasyonu belirler ve 140-300 ml/dakika değerleri arasında değişir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fertilite, embriyo/fetüs gelişimi ve peri ve postnatal gelişimle ilgili hayvan çalışmaları yeterli değildir. Sıçanlarda PROLEUKIN’in intravanöz uygulaması ile yapılan bir çalışmada, test edilen tüm doz gruplarında (0.5-2 mg/kg/gün) maternal toksisite ve artmış embriyo ölümü görülmüştür.