İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti Kapesitabinin genel güvenlilik profili, monoterapi şeklinde kapesitabin tedavisi alin veya çok sayıda endikasyon için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon ş|pklinde kapesitabin alan 3000’den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Mejtastatik meme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olan popülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzerdir. Çalışma tasarımları ve önemli etkinlik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları içm bölüm 5.1’e bakınız.

En yaygm bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler); gastrointestinal hastalıklar (Özellikle ishal, bulantı, küsme, karın ağrısı, stomatit), el ve ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarda pöbrek disfonksiyonunun artması ve tromboz/emboli olmuştur.

uzaktan ve çok verilen nak için yaygın sırasında

te

ye

b. Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti Araştırmacı tarafından, kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olasılıkla vey^ı ilişkili kabul edilen ADRTer, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 4’ sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin için Tablo 5 Te sunulmaktadır. ADR’leri sıklıklarına göre sırala; aşağıdaki başlıklar kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygm (> 1/100, <1/10) olmayan (> 1/1,000, <1/100). Her sıklık grubunda, ADRTer azalan önem sunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4 Te; 1900’den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma jvI66001, SOI4695 ve SOI4796) sağlanan güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADRTer listelenmektedir. ^.DRTer, toplu analizden sağlanan genel insidansa göre uygun sıklık grubuna eklenmiştir.

Tablo 4 Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili ApRTerin özeti

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:

Tablo 5’te; 3000’den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasıyla ilişkili ADRTer listelenmektedir. ADRTer, majör klinik çalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna (Çok yaygm veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin monoten pisinde görülenlere ek olarak meydana gelmeleri veya kapesitabin monoterapisine kıyasla daha

yüksek sıklık grubunda görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygm olmayan ADR’ler, kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilen ADRTerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

ADRTerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygm görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab ile görülen hipertansiyon); bununla birlikte, kapesitabin tedavisiyle alevlenme olduğu göz ardı edilemez.

Tablo 5 Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda dildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere ek olarak veya kapesitabin mono erapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülen ilişkili ADR’lerin özeti

Vücut Sistemi

Çok Yaygın Tüm dereceler

Yaygın Tüm dereceler

Herpes zoster, İdrar yolu enfeksiyonu, Oral kandidijy solunum yolu enfeksiyonif Grip, +Enfeksiyon, Oral

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

az, Ust , Rinit, rpes

he

+Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, +Nötropenik ateş, Trombositopeni

Kemik iliği depresyonu, + Nötropeni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

’ebril

Aşırı duyarlılık

Bağışıklık sistemi hastalıkları

İştah azalması

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipokalemi, Hiponatremi Hipomagnezemi, Hipokal Hiperglisemi

emi,

Psikiyatrik hastalıklar

Uyku bozukluğu, Anksiye

Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırı duyarlılık reaksiyonk, Hipoestezi

Sinir sistemi hastalıkları

Tat alma bozukluğu, Parestezi ve disestezi, Periferik nöropati, Periferik duysal nöropati, Tat alma duyusunda değişiklik, Baş ağrısı

Lakrimasyonda artış

Göz hastalıkları

kuruluğu,

Görme bozukluklan, Göz Göz ağrısı, Görme kaybı, Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Kalp hastalıkları

Kulak çınlaması, Hipoakuzi

Atriyel fıbrilasyon, Kardiyak iskemi /enfarktüs

Vasküler hastalıklar

Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Emboli ve tromboz

Kızarma, Hipotansiyon, Hi kriz, Sıcak basması, Flebit

pertansif

+ Her terim için sıklık sayımında, tüm derecelerden ADR’ler temel alınmıştır. ile İşaretlene| terimler için sıklık sayımında derece 3-4 ADR’ler temel alınmıştır. ADR’ler, majör kombinasyon çalışmalarının herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Aşağıdaki ilave ciddi advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası maruz kalma dörjeminde belirlenmiştir:

- Çok seyrek: lakrimal kanal stenozu

- Çok seyrek: klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası maruz kalma dönemi s|rasında karaciğer yetmezliği ve kolestatik hepatit bildirilmiştir

- Çok seyrek: ventriküler fıbrilasyon, QT uzaması, torsade de pointes ve bradikaıl

di

c. Belli advers reaksiyonların tanımı El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4);

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, me kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, 1.

astatik ila 14.

günlerde günde iki kez 1250 mg/m2,lik kapesitabin dozu için tüm derecelerden ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin te kapesitabin/dosetaksel kolunda % 63 olmuştur. Kapesitabin kombinasyon tedaj/ haftada bir 1. ila 14, günlerde günde iki kez 1000 mg/m2Tik kapesitabin dozu derecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.

t

AS %53 visi için isinde, 3 için tüm

Kapesitabin monoterapisi veya çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektal kanser,

mide kanseri ve meme kanseri) için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyo

a halinde

kapesitabin tedavisi uygulanan 4700’den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün [% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunu göstermiştir. Birlikte ele alman tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAq gelişimi açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin oaşlangıç dozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0.1*kgl, ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi düzeye e ECOG performans durumu (0’a karşı >1).

İshal (bkz. bölüm 4.4):

Kapesitabin, hastaların yaklaşık %50’sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabi

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmacım meta-analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağldaki eş değişkenler, ishal oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlam|lı ilişki göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk altı I haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4):

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADRTere ek olarak, insidansı % 0.1’den az olan aşağıdaki ADRTer, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kanserde ve metastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin toplu bir analizi temelinde, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADRTere ek olarak ve yukarıda belirtilen, 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerine ilişkin toplu analiz temelinde, % 0.1’den düşük bir insidansla ensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

d. Özel popülasyonlar Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2):

Kapesitabin monoterapisiyle tedavi edilen >60 yaşındaki hastalara ait güjenlilik verilerinin bir analizi ve kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların bir analizi, <60 yaşındaki hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece P ve 4

advers reaksiyonların ve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansınc

olduğunu göstermiştir. Ayrıca, 60 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında, kapesitabin artı dosetaksel ile tedavi edilen >60 yaşındaki daha fazla hasla advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.

a bir artış

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalı artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir nötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde İlişkili göstermiştir.

14 klinik imalarda, riskle ve olduğunu

Cinsiyet

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalı: kadın cinsiyetin EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermişt

4 klinik malarda, oluşumu

ir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):