İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000’den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profılaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastalan,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonlan olan HIV enfeksiyonluhastalan, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastalan ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profılaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Sinüzit

Yaygın olmayan: Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor: Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Agranülositoz , pansitopeni, trombositopeni , anemi, lökopeni Yaygın olmayan: Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofıli,

Seyrek: Dissemine intravasküler koagülasyon (DİK),

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Seyrek: Anafılaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek: Hipertirodizim

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Periferik ödem

Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni , parestezi, somnolans Yaygın olmayan: Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferiknöropati, hipoestezi, tat almada bozulma

Seyrek: Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görmede bozukluk⁶

Yaygın: Retinal kanama

Yaygın olmayan: Blefarit, optik sinir bozuklukları , papilla ödemi , okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi

Seyrek: Korneada opaklaşma, optik atrofı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan: Ventriküler fıbrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek: Torsades de pointes, atriyoventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Solunum zorluğu⁹

Yaygın: Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın: Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık

Yaygın olmayan: Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın: Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit¹⁰

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Döküntü

Yaygın: Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan: Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit,

papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri,

eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü

Bilinmiyor: Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı Yaygın olmayan: ArtritBilinmiyor: Periostit*

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın: Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan: Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Pireksi

Yaygın: Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan: İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuar bulguları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan: Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8’deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol ile tedaviye bağlı görme bozuklukları (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozuklukgenelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönem sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksikepidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonlarıgelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİX kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratozgibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir, (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profılaksi amaçlı vorikonazol ile tedaviedilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25.8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeylerive/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğutedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren dozayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar gidenkaraciğer yetmezliği vakaları dahildir.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profılaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişimprogramında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalardavorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinikçalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışındaha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminazyükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’dür). Pazarlama sonrasıdeneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem)yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçükolan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkilerbildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi(1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem(l)

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahilanaflaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortayaçıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)