5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-selektif beta bloker ilaçlar ATC kodu: C07AA03 Etki mekanizması:

VİSKEN güçlü bir beta adrenoseptör antagonistidir (beta bloker). Uygulandıktan sonra 24 saatten daha fazla süre ile betaı ve beta2 adrenoseptörler üzerine baskılayıcı etki yapar. Önemsenmeyecek kadar az membran stabilizan aktivitesi vardır. Beta bloker olarak VİSKEN, kalbi, fiziksel egzersiz ve mental stres esnasında beta-adrenoseptör stimülasyonundan korur ve aynı zamanda istirahat halinde kalpteki sempatik aktiviteyi azaltır. Bununla beraber intrinsik sempatomimetik aktivitesi (ISA) kalbe, normal dinlenme anındaki sempatik aktivitesi tarafından ortaya çıkarılana benzer bazal stimülasyon sağlar. Bunun sonucunda dinlenme anındaki kalp hızı, kontraktilitesi ve kalp iletisi bozulmaz. Böylece bradikardi riski az olmakta ve normal kardiyak output düşmemektedir.

VİSKEN klinik olarak belirgin vazodilatatör aktiviteye sahip bir beta blokerdir. Bu, kan damarlarındaki beta2 adrenoseptörler üzerine kısmi agonist etkisi ile gerçekleşir. Yerleşmiş hipertansiyonda yükselmiş vasküler direnç, VİSKEN ile düşürülür, doku ve organ perfüzyonu bozulmaz ve hatta düzelebilir.

Diğer beta blokerlerle tedavi sırasında kan lipoprotein profilinde güçlü istenmeyen değişiklikler görülmesine karşılık, (HDL/LDL oranında düşüş) güçlü ISA’sı nedeniyle VİSKEN ile uzun süreli tedavide yüksek yoğunlukta lipoprotein (HDL) oranı ile düşük yoğunlukta lipoprotein oranında (LDL) bir değişiklik oluşmaz. Bu ISA’nın bronşiyal düz kaslardaki etkisiyle obstrüktif akciğer hastalığı olan non-astmatik olgularda bronkospazm riskini azaltır.

Yüksek potens ve biyoyararlanım nedeniyle VİSKEN’in tedavi dozları düşüktür. Biyoyararlanımda, tama yakın absorbsiyon ve karaciğer ilk geçiş etkisinin önemsenemez düzeyde az olması nedeniyle, bireysel plazma seviyesi farklılıkları azdır ve verilen dozlarda sabit bir terapötik etki sürdürülür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

Emilim:

Tabletler oral yolla uygulanmasını takiben pindolol gastrointestinal sistemden hızla ve neredeyse tamamen emilir(> % 95). Oral uygulamadan sonra ortalama mutlak biyoyararlanım

8/11

yaklaşık % 87-92’dir. 10 ila 30 nanogram/mLTik plazma düzeyleri terapötik etkililiği ile ilişkilendirilmektedir. Tek doz olarak 5 mg pindolol uygulamasını takiben pindololün ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) 33.1 ± 5.2 nanogram/mL’dir (Tmaks 1-2 saat).

Dağılım:

Pindolol 2-3 L/kg’hk ortalama dağılım hacmi ile vücuda kapsamlı olarak ve hızla dağılır. Yaklaşık olarak ilacın % 40T plazma proteinlerine bağlıdır. Eliminasyon kinetiği genellikle bir kompartımanlı farmakokinetik kullanılarak mono-eksponansiyel parçalanma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Pindolol plasental bariyerden geçer ve küçük miktarlarda süte geçer (bkz., bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon). Pindololün transplasental dağılımı stereo seçicilik göstermez. Gebelik pindololün farmakokinetik dispozisyonunu değiştirebilir ki bu durum dağılım hacmi ve toplam klerensinde bir artışı düşündürmektedir.

Biyotransformasvon:

Pindololün yaklaşık %60-70’i karaciğerde metabolize edilir ve inaktif metabolitleri (hidroksilat) oluşturur ki bu madde böbrek ve karaciğerden glukuronitler ve eterik sülfatları halinde atılır.

Eliminasyon:

VİSKEN’in eliminasyon yanlanma ömrü 3 ila 4 saat olup, ilaç 400 ve 500 mL/dak arasında bir sistemik klerense sahiptir. Oral uygulamayı takiben ilaçlann % 30 ila 40T idrarla değişmeden atılır.

İnaktif polar metabolitler 8 saatlik eliminasyon yarılanma ömrü ile atılır. Safrada elimine edilen fraksiyon yaklaşık % 6-8’dir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

5-20 mg aralığında kan konsantrasyonları uygulanan doz ile doğrusal olarak orantılıdır.

Besin etkisi:

Besinler varlığında veya yokluğunda pindololün emilimi açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Besinler pindololün emilim oranını artırır ve Cmaks’a ulaşma daha kısa zamanda gerçekleşir. Ancak bu gözlem klinik öneme sahip değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasvon:

Yaşlı popülasyon, bu popülasyondaki azalmış metabolizma, azalmış hepatik kan akışı ve azalmış renal eliminasyonun kombine bir sonucu olarak daha yüksek plazma pindolol konsantrasyonları gösterebilir.

Gebelik

Pindololün eliminasyon yanlanma ömrü gebe olan ve olmayan hastalar arasında anlamlı olarak fark göstermemektedir (bkz., Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalar genellikle normal dozlarla tedavi edilebilir. Sadece ciddi vakalarda günlük dozun azaltılması gerekebilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde kontrendikedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi:

Fareler, sıçanlar ve köpeklerde yapılan kronik oral toksikolojik çalışmalarda (1-2 yıl), VİSKEN (pindolol) anlamlı bir toksik etki oluşturmamıştır.

Mutajenisite ve Karsinoj eni site:

VİSKEN (pindolol) genotoksik potansiyel göstermez. Sıçanlarda ve farelerde 98 mg/kg/gün ve 124 mg/kg/gün kadar yüksek dozlarda (maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 163 ve 207 katı) yapılan 2 yıllık oral karsinoj eni site çalışmalarında VİSKEN (pindolol) hiçbir neoplastik, preneoplastik veya nonneoplastik patolojik lezyon oluşturmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

VİSKEN (pindolol) fareler, sıçanlar ve tavşanlarda maksimum insan dozunun 125 ila 167 katındaki dozlarda yapılan çalışmalarda teratojenik bulunmamıştır (bkz., bölüm 4.6 Gebelik ve Laktasyon).

Fertilite

Sıçanlarda fertilite ve genel üreme performansı çalışmalarında lOmg/kg dozda VİSKEN (pindolol) hiçbir yan etki göstermemiştir. Sıçanlarda erkek fertilitesi ve genel üreme performansı testinde, 100 mg/kg/gün doz uygulanan grupta, mortalite ile karakterize kesin toksisite ve kilo kazanmamda azalma gözlenmiştir. lOOmg/kg doz verilen erkeklerde prenatal mortalitede artış görülmüştür fakat spermlerin gelişiminde hasar oluşmamıştır.

Çiftleşmeden önce, laktasyonun 21. günü sonrasında VİSKEN (pindolol) uygulanan dişilerde, çiftleşme davranışı 100 mg/kg ve 30mg/kg dozlarda azalmıştır. Ayrıca bu dozlarda yumurtaların mortalitesi artmıştır. 10 mg/kg dozda prenatal mortalite artmıştır fakat bu çalışmada açık bir doz-yanıt ilişkisi yoktur. 100 mg/kg’da azalmış prenatal sağkalım söz konusudur (bkz., bölüm 4.6 Gebelik ve Laktasyon).