5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ürolojikler, alfa - adrenoseptör antagonistleri
ATC kodu: G04CA04

Etki mekanizması:

Silodosin öncelikli olarak insan prostatı, mesane tabanı, mesane boynu, prostatik kapsül ve prostatik üretrada bulunan 1A-adrenoseptörü için çok seçicidira Bu 1A-adrenoseptörlerin blokajı bu dokulardaki düz kasların gevşemesine neden olur, böylece detrusor düz kas kontraktilitesi etkilenmeden mesane çıkış direnci azalır. Bu da selim prostat hiperplazisi (BPH) ile ilgili olan storaj (iritatif) ve boşaltma (obstüriktif) semptomlarının (Alt üriner sistem semptomları) her ikisinin de iyileşmesine sebep olur.

Silodosin öncelikli olarak kardiyovasküler sistemde yer alaa 1B - adrenoseptörleri için büyük oranda düşük afiniteye sahiptir. in-vitro çalışmalarda silodosinina 1A: a1B bağlanma oranı (162:1) çok yüksek olarak açıklanmıştır.

Klinik çalışmalar:

Günde 1 kez 4 veya 8 mg UROREC’ le yapılan faz II doz bulma, çift kör ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, Amerikan Üroloji Derneği (AUA) semptom indeks skorunda plasebo (-4.0 ± 5.5, n=83) ile karşılaştırıldığında silodosin 8 mg (-6.8 ± 5.8, n=90; p = 0.0018) ve silodosin 4 mg (-5.7 ± 5.5, n=88; p=0.0355) ile büyük iyileşme gözlenmiştir.

Orta - ciddi BPH (Uluslar arası Prostat Semptom Skoru, IPSS, taban değer) semptomları olan 800’ den fazla hasta Amerika’ da yapılan faz III plasebo kontrollü klinik denemelerde ve Avrupa’ da yapılan bir plasebo ve aktif kontrollü klinik denemede günde bir kere 8 mg UROREC almıştır. Bütün çalışmalarda, 4 haftalık plasebo tedavisiz faz sırasında plaseboya yanıt vermeyen hastalar çalışma tedavisini almak için randomize edilmiştir. Silodosinle tedavi edilen hastalarda yapılan bütün çalışmalarda BPH’ in storaj (iritatif) ve boşaltma (obstüriktif) semptomlarının her ikisinde de plaseboyla karşılaştırıldığında büyük bir düşüş olmuştur (12 haftalık tedaviden sonra değerlendirilmiştir). Her denemenin ITT popülasyonunda gözlenen verileri aşağıda gösterilmiştir:

*Plaseboya karşı p<0.001; ° Plaseboya karşı p=0.002

Avrupa’da yapılan aktif kontrollü klinik çalışmada, günde bir kere 8 mg alınan silodosin günde bir kere alınan 0.4 mg tamsulosine göre non inferiordur: per - protocol popülasyonlarında tedaviler arasında IPSS Toplam Skor’da ayarlanmış ortalama fark (% 95 Cl) 0.4’ tür (- 0.4 ile 1.1 arası). Yanıt verme oranı (yani, IPSS total skorunda en az %25’lik bir gelişme) plaseboyla (% 53) karşılaştırıldığında silodosin (% 68) ve tamsulosin grubunda (% 65) anlamlı olarak yüksektir.

Bir yıla kadar silodosin alan hastalarda yapılan kontrollü çalışmaların uzun süreli açık etiketli ek fazında, silodosinle 12 haftalık tedaviyle indüklenen semptom iyileşmesi yaklaşık 1 yıl sürmüştür.

Silodosinle yürütülen bütün klinik çalışmalarda sırt üstü pozisyondaki kan basıncında anlamlı bir düşme gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Silodosin ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği BPH’ lı ya da BPH’ sız yetişkin erkek bireylerde günlük 0.1 mg - 48 mg aralığındaki dozlarda tek ve çoklu uygulanmalarından

sonra değerlendirilmiştir. Silodosinin farmakokinetiği bu doz aralığı boyunca doğrusaldır. Kararlı durumda plazmadaki ana metabolite (silodosin glukuronoid (KMD-3213G)), maruziyet ana ilacınkinin yaklaşık üç katıdır. Silodosin ve glukuronidi sırasıyla 3 günlük ve 5 günlük tedavi sonrası kararlı duruma ulaşır.

Emilim:

Oral olarak uygulanan silodosin iyi absorbe edilir ve absorpsiyon doz orantılıdır. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık % 32’dir.

Caco-2 hücreleriyle yapılan bir in vitro çalışma, silodosinin P-glikoprotein için bir substrat olduğunu göstermiştir.

Yiyecekler Cmax’ı yaklaşık % 30 azaltır, tmax’ı yaklaşık 1 saat yükseltir ve AUC’de küçük bir etkisi vardır.

Hedef yaşta sağlıklı erkek bireylerde (n = 16, ortalama yaş 55±8) 7 gün boyunca, günde 1 defa kahvaltıdan hemen sonra yapılan 8 mg’ lık oral uygulama sonrası aşağıdaki farmakokinetik parametreleri elde edilmiştir:

Cmax 87±51 mg/ml (sd), tmax 2.5 saat (1.0 - 3.0 arasında), AUC 433±286 ng • h/ml, yarılanma ömrü 11 saat (7 - 17 arasında).

Dağılım:

Silodosin 0.81 l/kg dağılım hacmine sahiptir ve plazma proteinlerine % 96.6 oranında bağlanır.

Silodosin glukuronidin proteine bağlanma oranı %91’dir. Biyotransformasyon:

Silodosin glukuronidasyon (UGT2B7), alkol, aldehit dehidrojenaz ve oksidatif yollarla (başta CYP3A4) geniş çapta metabolizasyona uğrar. in vitro aktif halde olduğu gösterilen, plazmadaki ana metabolit olan silodosinin glukuronid konjugatının (KMD-3213G) uzamış bir yarılanma ömrü vardır (ortalama olarak 24 saat) ve silodosinin plazma konsantrasyonundan ortalama olarak dört kat daha yükseğe erişir.

in vitro veriler, silodosinin sitokrom P450 enzim sistemini inhibe etme ya da indükleme

potansiyeline sahip olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon:

14

C-etiketli silodosin uygulanmasını takiben, 7 gün sonra radyoaktivitenin geri kazanımı idrarda yaklaşık olarak % 33.5 ve feçeste % 54.9’dur. Silodosinin vücut klerensi yaklaşık 0.28 l/h/kg’dır. Silodosin başlıca metabolitleri halinde atılır, değişmemiş ilaç çok düşük miktarda idrarda bulunur.

Ana ilacın ve glukuronidinin terminal yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 11 ve 18 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Silodosin ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, günde 0.1 mg’dan 48 mg’a kadar doz aralığında tek ya da çoklu uygulamalardan sonra selim prostat hiperplazili olan ya da olmayan yetişkin erkek deneklerde değerlendirilmiştir. Silodosinin farmakokinetiği bu doz aralığında doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Tek dozlu bir çalışmada silodosinin farmakokinetiği dokuz sağlıklı denekle karşlaştırıldığında orta derecede böbrek yetmezliği (Child - Pugh skorları 7 - 9 arası) olan dokuz hastada değişmemiştir. Kayıtlı hastaların normal biyokimyasal değerleri olduğundan ve normal metabolik fonksiyon gösterdiklerinden bu çalışmanın sonuçları dikkatle yorumlanmalıdır ve assit ve hepatik ensefalopatiye dayanarak orta derece karaciğer yetmezliğine sahip gibi sınıflandırılmışlardır.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda silodosinin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Böbrek yetmezliği:

Hafif (n=8) ve orta derece (n=8) böbrek yetmezliği olan bireylerde silodosine (serbest) maruz kalınan bir tek doz çalışmasında, normal böbrek fonksiyonu (n=8) olan bireylere göre, ortalama olarak, Cmax (1.6 kat) ve AUC (1.7 kat) artışla sonuçlanmıştır. Ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde (n=5) maruz kalmadaki artış Cmax için 2.2 ve AUC için 3.7 kattır. Ana metabolitlere (silodosin glukuronit ve KMD3293) maruz kalma artmıştır. Bir faz III klinik çalışmasında plazma seviyesinin takibi, normal böbrek fonksiyonu (n=155) olan hastalarla karşılaştırıldığında, hafif böbrek yetmezliği (n=70) olan hastalarda tedavinin dördüncü haftasından sonra total silodosin seviyesinin değişmediğini göstermiştir. Orta derecede böbrek yetmezliği (n=7) olan hastalarda ortalama total silodosin seviyeleri ikiye katlanmıştır.

Bütün klinik çalışmalara kayıt olan hastaların güvenlik verilerinin incelenmesi, UROREC’le tedavi sırasında normal böbrek fonksiyonu (n=955) olan hastalarla kıyaslandığında (n=487) hafif böbrek yetmezliğinin ek güvenlik riski (örneğin baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyonda artış) ortaya çıkarmadığını göstermektedir. Buna bağlı olarak hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede böbrek yetmezliği (n=35) olan hastalarla yalnızca sınırlı sayıda deney yapıldığından 4 mg’lık düşük bir başlangıç dozu önerilir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda UROREC uygulanması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon

Silodosine ve ana metabolitlerine maruz kalma, deneklerin yaşı 75’ten fazla olsa bile, yaşla büyük oranda değişmez.

Pediyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler insanlar için, güvenilirlik farmakolojisi, karsinojenik, mutojenik ve teratojenik potansiyelin konvensiyonel çalışmalarına dayanan hiçbir özel tehlike göstermemektedir. Hayvanlardaki etkiler (kemirgenlerde tiroit bezinin etkilenmesi) yalnızca insanların maruz kalacağı düzeyden yeterince fazla olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir. Bu maruziyet, klinik kullanıma uygun değildir. Erkek sıçanlarda, insanlarda kullanım için önerilen maksimum dozun yaklaşık iki katı maruziyette, azalmış fertilite gözlenmiştir. Bu gözlenen etki geri dönüşümlüdür.