5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese İlaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyontestlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açıkdeğildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(> 1/10), yaygın (> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olanverilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Agranulositoz, lökopeni, nötropeni, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliserİdemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı,

Yaygın olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: QT uzaması, torsade de poİntes

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, dİyare, bulantı ve kusma .

Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış

Yaygın olmayan: Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksİsite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek: Toksik epidermal nekroSİz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyaiji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlargelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saatiçinde eski haline dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50azaltır. ²

Flukonazol, triazoİ sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış(IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artışmeydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık aromatazında yüksek konsantrasyonlardainhibisyon gözlenmiştir.

Oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasındaimmün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahilCryptococcus neoformans’ a bağlı enfeksiyonlar; Microsporum ve Trichophyton türlerinebağlı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolun bunlardan başka endemik mikoz hayvanmodellerinde de aktivitesi gösterilmiştir, bunlar arasında Blastomyces dermatitides\intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Coccidioides immitis; ve hem normal hem deimmünosupresif hayvanlarda Histoplasma capsuiatum enfeksiyonları vardır.

Candida albicans’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida türleri (örneğin Candida krusei) ile meydana gelen süperenfeksİyon vakalarıbildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir.

Flukonazol, fungal sitokrom P-450’ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteronkonsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisiyoktur. Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg’lık tek veya tekrarlayandozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasmda flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6rog/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca 11 mg/kg/gün dozunda uygulanangriseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranıdüşüktür (6 haftada flukonazol: %18.3; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: % 17.7).Bu bulgular, tedavi olmadan baş tineasmın doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

5.2. Farnıakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farnıakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyleri(ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90’ındanyüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıda alınması ile etkilenmez. Açlık halinde dorukplazma düzeyleri, dozu müteakip 0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarıÖmrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalıkdozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady State) seviyelerine 4-5.günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun İki misli olarak verilen yükleme dozu,ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesinisağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür ( % 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungalmenenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısındaki flukonazol seviyeleri, buna tekabüleden plazma düzeylerinin takriben %80’idir.

Flukonazol, stratum corneum, cpidermis - dermiş ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol,stratum corneunTda birikir. Günde bir kez 50 mg⁷ lık dozla,12 gün sonra flukonazolkonsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonrakonsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez 150 mg’ lık dozla, flukonazolunstratum corneum daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7gün sonra hala 7.1 mikrogram/g’dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8 mikrogram/g olmuştur vetedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyo transformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Bliminasvon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80’i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarlatedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük ve plazmakonsantrasyonları karşılaştırılın ıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon

için flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum tükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saatkadar sonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (096) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonuntükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı birfark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, prematüre yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir,maksimum beş gün süreyle verilmiştir. Ortalama yarı ömür l.gün 74 saat (44-185aralığında) olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate ( 30-131 aralığında) ve13.günde 47 saate ( 27-68 aralığında) düşmüştür.

Eğri altındaki alan l.gün 271 mcg.saat/ml olup ( 173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmuştur ( 292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama

360 mcg.saat/ml ( 167 — 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1 .gün 1183 ml/kg ( 1070 - 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 ml/kg (510 - 2130 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg(!040- 1680aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10’u aynı zamandadiüretik de kullanmaktaydı. C_maks değeri 1.54 mikrogram/ml olup, C_mak5’a uygulamadan 1.3saat sonra erişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminalyarı ömrü 46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkekgönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikteuygulanması EAA ve C_mak5 değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca,yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genelolarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardakiflukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ileilişkilidir. Her denekteki terminal eliminasyon yarı ömrüne karşı, kreatinin klerensinigösteren bir grafikle, sağlıklı denekler ve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olanhastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi karşılaştırıldığında, 22denekten 2E inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi %95 güven sınırı içindebulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetik parametre değerlerininsağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının, yaşlılarda beklenen, böbrekfonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezle uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 27 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenominsidansı artmıştır.

Mutaienez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 suşta ve fare lenfoma L5178Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde negatif sonuç vermiştir. İnvivo ( flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve invitro (1000 mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetikçalışmalar, kromozomal mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.