İstenmeyen etkiler

Faz IIb ve Faz III çalışmalarında; 1600 romatoid artrit, 394 psoriyatik artrit, 353 ankilozan spondilit, 231 şiddetli, persistan astım hastası olmak üzere golimumabla tedavi edilen toplam 2578 ve plasebo ya da aktif kontrol ilacı verilen toplam 751 hastadan elde edilen güvenlilik verileri mevcuttur.

Golimumabla yapılan klinik çalışmalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonları, Tablo 1’de özetlenmektedir. Tabloda belirtilen sistem/organ sınıflarındaki advers ilaç reaksiyonları sıklık bakımından, şu şekilde listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000). Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyeti gittikçe azalacak şekilde verilmiştir

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

-Üst solunum yolu enfeksiyonları (nazofarenjit, farenjit, larenjit ve rinit) Yaygın:

-Bakteri enfeksiyonları (örneğin sellülit)

-Viral enfeksiyonlar (örneğin influenza ve herpes)

-Bronşit

-Sinüzit

-Yüzeyel mantar enfeksiyonları

Yaygın olmayan:

-Septik şok

-Sepsis

-Tüberküloz

-Alt solunum yolu enfeksiyonları (örneğin pnömoni)

-Fırsatçı enfeksiyonlar (örneğin invazif mantar enfeksiyonları [histoplazmoz, koksidioidomikoz, pnömosistoz]

-Bakteri enfeksiyonları,

-Atipik mikobakteri enfeksiyonları ve protozoal enfeksiyonları), piyelonefrit, apse, bakteriyel artrit, enfeksiyöz bursit

Seyrek:

-Hepatit B reaktivasyonu

İyi huylu, kötü huylu veya tanımlanamayan neoplazmalar

Yaygın olmayan:

-Neoplazmalar (örneğin deri kanseri, yassı hücreli kanser ve melanositik naevus)

Seyrek:

-Lenfoma

Bilinmeyen:

-Lösemi*

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Yaygın:

-Anemi

Yaygın olmayan:

-Lökopeni, trombositopeni

Seyrek:

-Pansitopeni

Bilinmeyen:

-Aplastik anemi*

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın:

-Alerjik reaksiyonlar (bronkospazm, aşırı duyarlılık, ürtiker), otoantikor pozitivitesi

Endokrin bozukluklar

Yaygın olmayan:

-Tiroid bozuklukları (örneğin hipotiroidizm, hipertiroidizm ve guatr)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan:

-Kan glikozunun yükselmesi

-Lipidlerin artması

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın:

-Depresyon

-Uykusuzluk

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın:

-Baş dönmesi

-Parestezi

-Baş ağrısı

Yaygın olmayan:

-Demiyelinizan hastalıklar

-Denge bozuklukları

-Dysguesia

Göz bozuklukları

Yaygın olmayan:

-Görme bozuklukları (örneğin bulanık görme, görme keskinliğinin azalması)

-Konjonktivit

-Göz alerjisi (örneğin kaşıntı ve irritasyon)

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan:

-Konjestif kalp yetmezliği (yeni başlayan veya kötüleşen)

-Aritmi

Vasküler bozukluklar

Yaygın:

-Hipertansiyon

-Tromboz (örneğin derin ven trombozu, aort trombozu)

-Raynaud fenomeni

-Deride kızarıklık

Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları

Yaygın olmayan:

-Astım ve ilişkili semptomlar (örneğin hırıltılı solunum ve bronşlarda hiperreaktivite) Seyrek:

-İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın:

-Kabızlık

-Dispepsi

-Gastrointestinal

-Abdominal ağrı

Yaygın olmayan:

-Gastrointestinal inflamatuvar hastalıklar (örneğin gastrit, kolit)

-Gastroözofageal reflü hastalığı

-Stomatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın:

-Alanin aminotransferaz artışı

-Aspartat aminotransferaz artışı

Yaygın olmayan:

-Safra taşı

-Karaciğer bozuklukları

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Yaygın:

-Alopesi

-Dermatit

-Kaşıntı

-Deri döküntüsü

Yaygın olmayan:

-Psoriasis (yeni başlayan veya daha önceki mevcut palmar/plantar psoriasisin

kötüleşmesi ve püstüler) - Ürtiker

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları

Seyrek:

-Lupus-benzeri sendrom

Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın olmayan:

-Mesane bozuklukları

Seyrek:

-Renal bozukluklar

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan:

-Meme bozuklukları

-Menstruasyon bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama yeri bozuklukları

Yaygın:

-Pireksi

-Asteni

-Enjeksiyon yeri reaksiyonu (örneğin enjeksiyon yerinde eritem, ürtiker, sertleşme, ağrı, morarma, kaşıntı, tahriş ve parestezi)

-İyileşme bozukluğu

-Göğüste sıkıntı hissi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedür komplikasyonları

Yaygın olmayan:

-Kemik kırıkları

* Diğer TNF-blokerlerine eşlik etmiş, ancak klinik çalışmalarda golimumaba eşlik etmemiş olan

Enfeksiyonlar

Kombine Faz III romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmalarında 16 hafta içerisinde en fazla üst olunum yolu enfeksiyonları görülmüş ve golimumabla tedavi edilen hastaların %7.2’sinde (hasta-yılı başına insidans: 0.26; %95 güven aralığı 0.22,0.31), kontrol hastalarının %5.8’inde (hasta-yılı başına insidans: 0.23; %95 güven aralığı 0.17,0.31) bildirilmiştir. 1-yıllık izleme dönemindeki alt solunum yolu enfeksiyonlarının hasta-yılı başına insidansı (%95 güven aralığı) golimumabla tedavi edilen hastalarda 0.23 olay (0.21,0.25), kontrol hastalarında 0.25 olay (0.20,0.31) olarak hesaplanmıştır.

Kombine Faz III romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmalarında 16 hafta içerisinde enfeksiyonlar; golimumabla tedavi edilen hastaların %28.3’ünde (hasta-yılı başına insidans: 1.28; %95 güven aralığı 1.18,1.38), kontrol hastalarının %24.7’sinde (hasta-yılı başına insidans 1.17; %95 güven aralığı 1.02,1.33) gözlenmiştir. 1-yıllık izleme dönemindeki enfeksiyonların hasta-yılı başına insidansı (%95 güven aralığı) golimumabla tedavi edilen hastalarda 1.32 olay (1.27,1.38), kontrol hastalarında 1.31 olay (1.18,1.44)

olarak hesaplanmıştır.

Kombine Faz III romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmalarında 16 hafta içerisinde ciddi enfeksiyonlar; golimumabla tedavi edilen hastaların %1.4’ünde (hasta-yılı başına insidans: 0.06; %95 güven aralığı 0.04,0.08), kontrol hastalarının %1.3’ünde (hasta-yılı başına insidans: 0.04; %95 güven aralığı 0.02,0.08) bildirilmiştir. Tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil bakteri enfeksiyonları, invazif mantar enfeksiyonları ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar, golimumabla tedavi edilen hastalarda gelişen ciddi enfeksiyonlardandır; bunlardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. 1-yıllık izleme dönemindeki enfeksiyonların hasta-yılı başına insidansı (%95 güven aralığı) golimumabla tedavi edilen hastalarda 0.05 olay (0.04,0.06), kontrol hastalarında 0.06 olay (0.04,0.09) olarak hesaplanmıştır. (bkz bölüm 4.4).

Maligniteler

Lenfoma

Faz IIb ve Faz III klinik çalışmalarda SIMPONI ile tedavi edilen romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarında; çalışmalar sırasındaki ve 1-yıllık izleme dönemindeki lenfoma insidansı, toplum genelinde beklenenden daha yüksek olmuştur. Lenfoma tanısı; her ikisi de 100 mg golimumab kullanmakta olan iki hastada konulmuş ve 100 hasta-yılı izleme dönemi başına hesaplanan lenfoma insidansı (%95 güven aralığı) golimumabla tedavi edilenlerde 0.10 (0.01,0.37) olay, plasebo verilenlerde 0.00 (0.00,0.90) olay olmuştur. Bkz bölüm 4.4.

Lenfoma dışındaki diğer maligniteler

Faz IIb ve Faz III klinik çalışmalarda romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarında; çalışmalar sırasındaki ve 1-yıllık izleme dönemindeki lenfoma dışında kalan diğer malignitelerin insidansının (melanoma dışı deri kanseri hariç), SIMPONI ve kontrol gruplarında birbirine yakın olduğu görülmüştür.

Romatolojik endikasyonlardaki Faz IIb ve Faz III çalışmalarının 1-yıllık izleme döneminde melanoma dışı deri kanseri tanısı; 5’i plasebo, 6’sı golimumab 50 mg ve 8’i golimumab 100 mg grubundan olmak üzere toplam 19 denekte konulmuş ve söz konusu kanserlerin 100 hasta-yılı başına insidansı (%95 güven aralığın) golimumab kullananlarda 0.72 (0.39,1.20) olay, plasebo verilenlerde 1.51 (0.49,3.52) olay olarak hesaplanmıştır.

Romatolojik endikasyonlardaki Faz IIb ve Faz III çalışmalarının 1-yıllık izleme döneminde melanoma dışı deri kanseri ve lenfoma dışında kalan kanser tanısı; 2’si plasebo, 6’sı golimumab 50 mg ve 4’ü golimumab 100 mg grubundan olmak üzere toplam 12 denekte konulmuş ve söz konusu kanserlerin 100 hasta-yılı başına insidansı (%95 güven aralığı) golimumab kullananlarda 0.51 (0.24,0.94) olay, plasebo verilenlerde 0.60 (0.07,2.17) olay olarak hesaplanmıştır. Bkz bölüm 4.4.

Astımlı hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilen vakalar

Eksplorasyon amaçlı bir klinik çalışmada şiddetli, inatçı astım hastalarına başlangıçta (sıfır haftasında), belirlenen tedavi dozunun %150’sine eşit bir yükleme dozu subkutan olarak verilmiş ve daha sonra da tedaviye, elli ikinci haftanın sonuna kadar her 4 haftada bir 200 mg, 100 mg veya 50 mg golimumabla devam edilmiştir. Kombine golimumab tedavi gruplarında (n=230) sekiz malignite bildirilmiş, plasebo grubunda (n=79) ise malignite hiç bildirilmemiştir.Bir hastada lenfoma, 2 hastada melanom olmayan deri kanseri ve 5 hastada diğer malignansiler bildirilmiştir. Herhangi bir kanser tipinin spesifik olarak kümelendiği gözlenmemiştir

Bu çalışmanın plasebo-kontrollü bölümünde tüm malignitelerin golimumab kullanan hastalardaki 100 hasta-yılı başına insidansı (%95 güven aralığı) 3.19 (1.38, 6.28) olarak hesaplanmıştır. Bu çalışmada, golimumabla tedavi edilen hastalardaki 100 hasta-yılı başına hesaplanan insidans (%95 güven aralığı) lenfoma için 0.40 (0.01, 2.20), melanoma dışı deri kanseri için 0.79 (0.10, 2.86) ve diğer maligniteler için 1.99 (0.64, 4.63) olduğu hesaplanmıştır. Plasebo grubunda 100 hasta-yılı başına hesaplanan insidansın (%95 güven aralığı), 0.00 (0.00, 2.94) olduğu bulunmuştur. Söz konusu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Karaciğer enzimlerinde yükselme

Kontrollü Faz III çalışmalarında 16 hafta içerisinde, ALT düzeylerindeki hafif (normalin üst sınırının >1 - <3 katı) yükselmeler; romatoid artrit ve psoriatik artrit çalışmalarında golimumab kullanan hastalarla kontrol hastalarında birbirlerine yakın oranlarda (hastaların %22.1-%27.4’ünde) görülmüş; ankilozan spondilit çalışmasında golimumabla tedavi edilen hastalardaki hafif ALT yükselmeleriyle, kontrol hastalarındakinden daha yüksek oranlarda (hastaların %3.9’una karşılık %25.6’sında) karşılaşılmıştır. Romatoid artrit ve psoriyatik artrit çalışmalarında hafif ALT yükselmelerinin 1-yıllık izleme dönemindeki insidansının, golimumab ve kontrol hastalarında yine birbirine yakın olduğu gözlenmiş; ankilozan artrit çalışmasında hafif ALT yükselmelerinin golimumab grubundaki insidansı, kontrol grubundakinden daha yüksek olmuştur.

Romatoid artrit ve ankilozan spondilit çalışmalarında ; ALT düzeyi normalin üst sınırının en az 5 katı yükselen hastalarla seyrek olarak karşılaşılmış ve bu hastaların golimumabla tedavi edilen gruptaki oranının, kontrol hastalarındakinden daha yüksek (sırasıyla %0.4-%0.9 ve %0.0) olduğu gözlenmiştir. Psoriyatik artrit popülasyonunda, böyle bir eğilim gözlenmemiştir. Bu düzeydeki ALT yükselmeleri 1-yıllık izleme dönemi içerisinde; Faz III romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmalarındaki golimumab ve kontrol gruplarında birbirine yakın olarak şekillenmiştir. Bu ALT yükselmelerine genel olarak herhangi bir semptom eşlik etmemiş ve söz konusu ALT yükselmeleri, golimumab tedavisine devam edildiğinde veya golimumab tedavisi bırakıldığında ya da birlikte kullanılan ilaçlarda değişiklik yapıldığında azalmış ya da normale dönmüştür.

Romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarındaki Faz II ve Faz III programı sırasında; golimumab kullanan, ancak karaciğer anormallikleri daha önceden de mevcut olan ve daha başka ilaçlar da alan bir hastada, sarılık eşliğinde, enfeksiyöz olmayan ve ölümle sonuçlanan hepatit gelişmiştir. Golimumabın bu gelişmelere katkıda bulunma ya da bunları kötüleştirme olasılığı, uzaklaştırılamamıştır.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarındaki kontrollü Faz III çalışmalarında enjeksiyon yerinde reaksiyon gelişme insidansının golimumab kullanan hastalarda %5.8, kontrol hastalarında %2.2 olduğu hesaplanmıştır. Golimumab antikorlarının varlığı, bu reaksiyonların gelişme riskini artırabilir. Enjeksiyon yeri reaksiyonlarının büyük bölümü hafif-orta derecede şiddetli olarak gelişmiş ve kendilerini en fazla, enjeksiyon yerindeki eritem olarak göstermiştir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları, tıbbi ürün kullanımına devam edilmemesine genellikle neden olmamıştır.

Romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit ve ciddi persistan astım hastalarındaki

kontrollü Faz IIb ve III çalışmalarında golimumabla tedavi edilen hiçbir hastada anafilaktik reaksiyonlar gelişmemiştir.

Otoimmun antikorlar

Romatoid artrit, psoriyatik artrit ve ankilozan spondilit hastalarındaki Faz III çalışmalarında ve 1-yıllık izleme döneminde; antinükleer antikor-pozitif (en az 1:160 titrede) bulunanların oranları golimumab kullanan hastalarda % 4.0, kontrol hastalarında % 2.6 olmuştur. Tedavi başlangıcında anti-dsDNA negatif bulunan hastalarda 1-yıllık izleme dönemi içerisinde serokonversiyon görüldüğü, seyrek bildirilmiştir.