İlaç Etkileşimleri - Ritonavir ve Proteaz inhibitörleri

Birlikte uygulanan ilaç

Birlikte uygulanan ilacın dozu (mg)

NORVİR dozu

(mg)

Kullanılan ilaç

EAA

r ■

^ mm

Amprenavir

600 mg 12 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

Amprenavir2

t %64

f 5 katı

Ritonavir amprenavirin serum düzeylerini C YP3 A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Klinik çalışmalar günde iki kez 600 mg amprenavir ile günde iki kez 100 mg ritonavir uygulamasının güvenlilik ve etkililiğini doğrulamıştır. Daha fazla bilgi, ilgili ilacın Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur.

Atazanavir

300 mg 24 saatte bir

100 mg 24 saatte bir

Atazanavir

t %86

t 11 katı

Atazanavir1

t 2 katı

t 3-7 katı

Ritonavir atazanavirin serum düzeylerini CYP3A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Klinik çalışmalar günde bir kez 300 mg atazanavir ile günde bir kez 100 mg ritonavirin daha önce tedavi almış hastalarda güvenlilik ve etkililiğini doğrulamıştır. Daha fazla bilgi, ilgili ilacın Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur.

Darunavir

600 mg, tek

100 mg 12 saatte bir

Darunavir

t 14 katı

Ritonavir darunavirin serum düzeylerini CYP3A inhibisyonu sonucunda yükseltir. Terapötik etkiyi sağlamak için darunavir ritonavirle birlikte verilmelidir. Günde iki kez 100 mg üzerindeki ritonavir dozları darunavirle incelenmemiştir. Daha fazla bilgi, ilgili ilacın Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur.

Fosamprenavir

700 mg 12 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

Amprenavir

t 2.4 katı

t 11 katı

Ritonavir amprenavirin (fosamprenavirden) serum düzeylerini CYP3A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Terapötik etkisini sağlamak için Fosamprenavir ritonavirle birlikte verilmelidir. Klinik çalışmalar günde iki kez 700 mg fosamprenavir günde bir kez 100 mg ritonavirin güvenlilik ve etkililiğini doğrulamıştır. Günde iki kez 100 mg üzerindeki Ritonavir dozları fosamprenavirle incelenmemiştir. Daha fazla bilgi, ilgili ilacın Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur.

Indinavir

800 mg 12 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

Indinavir3

t %178

belirtilmemiş

Ritonavir

t %72

belirtilmemiş

400 mg 12 saatte bir

400 mg 12 saatte bir

Indinavir3

t 4 katı

Ritonavir

Ritonavir indinavirin serum düzeylerini CYP3 A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Bu kombinasyonun uygun dozları güvenlilik ve etkililik açısından belirlenmemiştir. Günde iki kez 100 mg üstü dozlarla ritonavir kaynaklı farmakokinetik güçlendirmenin minimal faydası elde edilir. Ritonavirle (100 mg günde iki kez) indinavirin (800 mg günde iki kez) birlikte uygulanması böbrek taşı riskini artırabileceği için dikkat gerektirir.

Nelfinavir

1250 mg 12 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

Nelfinavir

t %20 ila 39

belirlenmemiş

750 mg, tek

500 mg 12 saatte bir

Nelfinavir

t %152

belirlenmemiş

Ritonavir

Ritonavir nelfinavirin serum düzeylerini CYP3A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Bu kombinasyonun uygun dozları güvenlilik ve etkililik açısından belirlenmemiştir. Günde iki kez 100 mg üstü dozlarla ritonavir kaynaklı farmakokinetik artırımın minimal faydası elde edilir..

Sakinavir

1000 mg 12 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

Sakinavir4

t 15-katı

t 5-katı

Ritonavir

400 mg 12 saatte bir

400 mg 12 saatte bir

Sakinavir4

t 17-katı

belirlenmemiş

Ritonavir

Ritonavir sakinavirin serum düzeylerini CYP3 A4 inhibisyonu sonucunda yükseltir. Sakinavir sadece ritonavirle birlikte kombinasyon olarak verilmelidir. Günde iki kez 100 mg ritonavirle birlikte günde iki kez 1000 mg sakinavir, ritonavir almadan günde üç kez 1200 mg sakinavirle elde edilen 24 saatlik uygulamanın etkisine benzemektedir.

Günde bir kez 600 mg rifampisin ve 1000 mg sakinavirin günde iki kez 100 mg ritonavirle etkileşimini sağlıklı gönüllülerde araştıran bir klinik çalışmada, 1 ila 5 gün birlikte uygulamadan sonra transaminazlarm normal üst sınırın >20 katma yükseldiği ağır hepatosellüler toksisite gözlenmiştir. Ağır hepatotoksisite riski nedeniyle, sakinavir/ritonavir rifampisinle birlikte verilmemelidir.

Daha fazla bilgi, ilgili ilaçların Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur.

Tipranavir

500 mg 12 saatte bir

200 mg 12 saatte bir

Tipranavir

t 11 katı

t 29 katı

Ritonavir

4 %40

belirlenmemiş

Ritonavir tipranavirin serum düzeylerini CYP3A inhibisyonu sonucunda yükseltir. Terapötik etkileri sağlamak için, Tipranavir düşük doz ritonavirle birlikte verilmelidir. Günde iki kez 200 mg’ın altında ritonavir dozları kombinasyonun etkililiğini değiştirebileceği için tipranavirle birlikte kullanılmamalıdır. Daha fazla bilgi, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi’nde mevcuttur

1. Tek başına günde bir kez 400 mg atazanavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı

2. Tek başına günde iki kez 1200 mg amprenavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı.

3. Tek başına günde üç kez 800 mg indinavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı

4. Tek başına günde üç kez 600 mg sakinavirle çapraz çalışma karşılaştırmasına dayalı.

ilaç Etkileşimleri - Proteaz inhibitörleri dışındaki Antiretroviral Ajanlarla Ritonavir

Birlikte

Uygulanan İlaç

Birlikte Uygulanan İlacın Dozu (mg)

NORVİR Dozu

(mg)

Kullanılan ilaç

EAA

r .

’-’mm

Didanosin

200 mg 12 saatte bir

200 mg didanosine kullanımından 2 saat sonra 600 mg 12 saatte bir

Didanosin

4 %13

Ritonavirin gıdalarla alınması önerildiği ve didanosinin aç kamına alınması gerektiği için, iki ilaç 2.5 saat arayla alınmalıdır. Doz değişiklikleri gerekmemelidir

Delavirdin

400 mg 8 saatte bir

600 mg 12 saatte bir

Delavirdin1

Ritonavir

t %50

t %75

Geçmiş verilerle karşılaştırmaya dayanarak, delavirdin farmakokinetiğinin ritonavirden etkilenmemiş olduğu görülmüştür. Delavirdinle birlikte kullanıldığında, ritonavir dozunun azaltılması düşünülebilir

Efavirenz

600 mg 24 saatte bir

500 mg 12 saatte bir

Efavirenz

t %21

Ritonavir

t %17

Efavirenz bir antiretroviral ajan olarak kullanılan ritonavirle birlikte uygulandığında advers reaksiyonların sıklığında (ör, baş dönmesi, bulantı, paresteziler) ve laboratuvar testlerindeki anormalliklerde (karaciğer enzimlerinin yükselmesi) artış gözlenmiştir

Maraviroc

100 mg 12 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

Maraviroc

t %161

t %28

Ritonavir maraviroc’un plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Ritonavir ile birlikte kullanıldığında maraviroc dozu azaltılmalıdır. Daha fazla bilgi, ilacın Kısa Ürün Bilgisinde mevcuttur.

Nevirapin

200 mg 12 saatte bir

600 mg 12 saatte bir

Nevirapin

Ritonavir

Ritonavirin nevirapinle birlikte kullanılması, nevirapin ve ritonavirin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı değişikliklere yol açmaz.

Zidovudin

200 mg 8 saatte bir

300 mg 6 saatte bir

Zidovudine

j%25

belirtilmemiş

Ritonavir zidovudinin glukuronidasyonunu indükleyerek zidovudin düzeylerinde hafif düşüşlerle sonuçlanabilir. Doz değişiklikleri gerekmeyebilir.

1. Paralel grup karşılaştırmasına dayalı.

Birlikte uygulanan Non-antiretroviral ilaçlar üzerindeki Ritonavir Etkileri

Birlikte Uygulanan ilaçlar

Birlikte Uygulanan İlacın Dozu (mg)

NORVİR Dozu

(mg)

Birlikte Uygulanan İlacın Üzerindeki Etki EAA

Birlikte Uygulanan İlacın Üzerindeki Etki Cmax

Alfaı-Adrenoreseptör Antagonisti

Alfuzosin

Ritonavirin alfuzosin ile birlikte kullanılması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Amfetamin Türevleri

Amfetamin

Bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin CYP2D6’yı inhibe etmesi olasıdır ve sonuç olarak amfetamin ve türevlerinin konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu ilaçlar ritonavirin antiretroviral dozlarıyla birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerinin dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Analjezikler

Buprenorfin

16 mg 24 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

t % 57

t %77

Norbuprenorfin

t % 33

t %108

Glucuronid

metabolitleri

-o-

-o-

Buprenorfin ve aktif metabolitinin yükselen plazma düzeyleri opioide toleranslı hasta grubunda klinik olarak anlamlı farmakodinamik değişikliklere yol açmamıştır. Bu nedenle ikisi birlikte kullanıldığında buprenorfin veya ritonavir dozunun ayarlanması gerekmeyebilir. Ritonavir bir diğer proteaz inhibitörü ve buprenorfinle birlikte kullanıldığında, spesifik doz bilgisi için birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisi gözden geçirilmelidir.

Petidin, piroksikam, propoksifen

Ritonavirin birlikte kullanılmasının petidin, piroksikam ve propoksifenin plazma konsantrasyonlarını artırma olasılığı nedeniyle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Fentanil

Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak fentanilin plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Fentanil ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin (solunum depresyonu dahil) dikkatle izlenmesi önerilir.

Methadon1

5 mg, tek doz

500 mg 12 saatte bir

4 %36

| % 38

Ritonavir bir antiretroviral ajan olarak veya bir farmakokinetik güçlendirici olarak birlikte kullanılırken glukuronidasyon nedeniyle metadon dozunun artırılması gerekebilir. Doz ayarlaması hastanın metadon tedavisine verdiği cevabına dayanarak düşünülmelidir.

Morfin

Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirin birlikte kullanımıyla glukuronidasyonun indüksiyonu nedeniyle morfin düzeyleri azalabilir.

Antiaritmikler

Amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin

Ritonavirin amiodaron, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon ve kinidin ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanacağı için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Digoksin

0.5 mg tek IV doz

300 mg 12 saatte bir, 3 gün

t %86

belirtilmemiş

0.4 mg tek oral doz

200 mg 12 saatte bir, 13 gün

t %22

-o-

Bu etkileşim, antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir

tarafından, digoksinin P-glikoprotein kaynaklı hücre dışına atılmasının modifikasyonuna bağlı olabilir. İndüksiyon geliştikçe ritonavir alan hastalarda gözlenen artmış digoksin düzeyleri zamanla düşebilir (bkz. bölüm 4.4).

Antiastmatik

Teofilin1

3 mg/kg 8 saatte bir

500 mg 12 saatte bir

4 % 43

| % 32

CYPlA2’nin indüksiyonu nedeniyle ritonavir birlikte uygulandığında teofilinin dozunun artırılması gerekebilir.

Antikanser ajanlar

Dasatinib, nilotinib, vinkistin, vinblastin

Ritonavirle birlikte uygulandığında serum konsantrasyonları yükselerek advers reaksiyonların sıklığında artış potansiyeliyle sonuçlanabilir.

Antikoagülan

Warfarin

5 mg, tek doz

400 mg 12 saatte bir

S-Warfarin

t %9

| %9

R-Warfarin

| % 33

CYP1A2 ve CYP2C9’un indüksiyonu R- warfarin düzeylerinde azalmaya yol açarken, ritonavirle birlikte uygulandığında S- warfarin üzerinde küçük farmakokinetik etki gözlenir. Azalmış R-warfarin düzeyleri antikoagulasyonda azalmaya yol açabilir, bu nedenle warfarin antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında antikoagülan parametrelerin izlenmesi önerilir.

An tikonvülz anlar

Karbamazepin

Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonucunda karbamazepinin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi beklenir. Karbamazepin ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir.

Divalproeks, lamotrigin, fenitoin

Bir farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP2C9 ile oksidasyonu ve glukuronidasyonu indükler ve sonuç olarak antikonvülzanlarm plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirle birlikte uygulandığında serum düzeylerinin veya terapötik etkilerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Fenitoin ritonavirin serum düzeylerini düşürebilir.

Antidepresanlar

Amitriptilin, fluoksetin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin

Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin CYP2D6’yı inhibe etmesi olasıdır ve sonuç olarak desipramin, imipramin, amitriptilin, nortriptilin, fluoksetin, paroksetin veya sertralinin konsantrasyonunu yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirin antiretroviral dozlarıyla birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerinin dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Desipramin

100 mg tek oral doz

500 mg, 12 saatte bir

i%145

t %22

2-hidroksi metabolitinin EAA ve Cmax’ı, sırasıyla, %15 ve %67 azalmıştır. Bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında desipramin dozunun azaltılması önerilir.

Trazodon

50 mg tek oral doz

200 mg 12 saatte bir

t 2.4-katı

t %34

Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında trazodone ile bağlantılı advers reaksiyonların sıklığında artış gözlenmiştir. Trazodon ritonavirle birlikte kullanılırsa, kombinasyon dikkatli kullanılmalı ve trazodon en düşük dozda başlatılıp klinik cevap ve tolerabilite izlenmelidir.

Antihistaminikler

Astemizol, terfenadin

Ritonavirin astemizol ve terfenadin ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarını artırması beklenir ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Feksofenadin

Ritonavir bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulandığında P-glikoprotein kaynaklı feksofenadinin hücre dışına atılmasını modifiye ederek feksofenadinin konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Yükselen feksofenadin düzeyleri indüksiyon geliştikçe zamanla azalabilir.

Loratadin

Bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir CYP3A’yı inhibe eder ve sonuç olarak loratadinin plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Loratadin ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir.

Anti-enfektifler

Fusidik Asit

Ritonavirin hem fusidik asit hem de ritonavir ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanması olasıdır ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Rifabutin1

günde 150 mg

500 mg 12 saatte bir

t 4-katı

t 2.5-katı

25-O-desasetil rifabutin metaboliti

t 3 8-katı

t 16-katı

Rifabutin EAA’smdaki büyük artışa bağlı olarak, rifabutinin antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Rifabutin dozunun haftada üç kez 150 mg a düşürülmesi ritonavir farmakokinetik güçlendirici olarak birlikte kullanıldığında seçili Pİ’ler için endike olabilir. Birlikte uygulanan Pİ’nin Kısa Ürün Bilgisi’ne spesifik öneriler için bakınız. Tüberkülozun HIV ile enfekte hastalardaki resmi kılavuz ilkelerine uyulmalıdır.

Rifampisin

Rifampisin ritonavirin metabolize edilmesini uyarsa da, sınırlı veriler yüksek dozda ritonavir (günde iki kez 600 mg) rifampisinle uygulandığında, rifampisinin ek indükleyici etkisinin (ritonavirin kendi etkisi ile birlikte) küçük olduğunu ve yüksek doz ritonavir tedavisinde ritonavir düzeyleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisinin olmadığını göstermektedir. Ritonavirin rifampisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Vorikonazol

200 mg 12 saatte bir

400 mg 12 saatte bir

4 %82

| %66

200 mg 12 saatte bir

100 mg 12 saatte bir

| %39

| %24

Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle vorikonazolün birlikte ygulanması vorikonazol konsantrasyonlarındaki azalmaya bağlı olarak kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Hastaya olan risk/yarar oranının değerlendirilmesi vorikonazol kullanımını haklı kılmadığı sürece, vorikonazolün farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle kullanılmasından kaçınmalıdır.

Atovakon

Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin birlikte kullanımının glukuronidasyonu indükleyerek atovakonun plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenir. Atovakon ritonavirle birlikte uygulandığında serum düzeylerinin ve terapötik etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir.

Klaritromisin

500 mg 12 saatte bir

200 mg 8 saatte bir

t %77

t %31

14-OH klaritromisin metaboliti

| % 100

|% 99

Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeniyle, renal fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılması gerekmemelidir. Günde 1 g’m üstündeki klaritromisin dozları antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulanmamalıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda, klaritromisin dozunun azaltılması düşünülmelidir: kreatinin klerensi 30 ila 60 ml/dak olan hastalarda doz %50 azaltılmalıdır, kreatinin klerensi 30 ml/dak altında olan hastalarda doz %75 azaltılmalıdır.

Eritromisin, itrakonazol

Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü

inhibe eder ve sonuç olarak eritromisin ve itrakonazolun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Eritromisin veya itrakonazol ritonavirle birlikte uygulandığında, terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir.

Ketokonazol

200 mg/gün

500 mg 12 saatte bir

t 3.4-katı

t % 55

Ritonavir ketokonazolun CYP3A ile metabolizmasını inhibe eder. Gastrointestinal ve hepatik advers reaksiyonların sıklığında artışa bağlı olarak, bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında ketokonazol dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Sulfametoksazol/

Trimetoprim2

800 mg/160 mg, tek doz

500 mg 12 saatte bir

| % 20/ t %20

Birlikte uygulandığında ritonavir tedavisi sırasında sulfametoksazol/trimetoprim doz değişikliği genel olarak gerekmez.

An tipsiko tikler/ Nöroleptikler

Klozapin, pimozid

Ritonavirin birlikte uygulanması klozapin veya pimozid plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir ve bu nedenle kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazin

Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirin CYP2D6’yı inhibe etmesi olasıdır ve sonuç olarak haloperidol, risperidon ve tioridazin konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirin antiretroviral dozlarıyla birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.3).

P2- adrenoseptör agonisti (uzun etkili)

Salmeterol

Ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak salmeterolun plazma konsantrasyonlarında belirgin bir yükselme beklenir. Bu nedenle, birlikte kullanım önerilmez.

Kalsiyum kanal antagonistleri

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak kalsiyum kanal antagonistlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir.

Ergot Türevleri

Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin

Ritonavirin birlikte uygulanması ergot türevlerinin plazma konsantrasyonlarında yükselmeyle sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

GI motilite ajanı (Pro kinetik)

Sisaprid

Ritonavirin sisapridin ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında yükselmeyle sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

HMG Co-A Redüktaz inhibitörleri

Atorvastatin,

Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A metabolizmasına yüksek derecede bağımlı olan HMG

Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin

Co-A redüktaz inhibitörleri bir antiretroviral ajan veya farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında plazma konsantrasyonlarında belirgin yükselme beklenir. Lovastatin ve simvastatinin artmış konsantrasyonları, hastalarda rabdomiyoliz gibi miyopatilere yatkınlık oluşturabileceği için, bu ilaçların ritonavirle kombinasyonu kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Atorvastatin metabolizma için CYP3A’ya daha az bağımlıdır. Rosuvastatin eliminasyonu CYP3A’ya bağımlı değil iken, ritonavirle birlikte kullanılırken rosuvastatine maruz kalışta artış bildirilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması açık değildir ancak transporter inhibisyonunun sonucu olabilir. Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında, atorvastatin veya rosuvastatinin mümkün olan en düşük dozları kullanılmalıdır. Pravastatin ve fluvastatin metabolizması CYP3A’ya bağımlı değildir ve ritonavirle etkileşim beklenmez. Bir HMG Co-A redüktaz inhibitörü ile tedavi endike ise, pravastatin veya fluvastatin önerilir.

Hormonal

kontraseptif

Etinil estradiol

50 mikrogram, tek doz

500 mg 12 saatte bir

4 % 40

|% 32

Etinil estradiol konsantrasyonlarındaki azalmalara bağlı olarak, farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında, bariyer veya non-hormonal doğum kontrol yöntemleri düşünülmelidir. Ritonavirin uterusun kanama profilini değiştirme ve estradiol-içeren kontraseptiflerin etkinliğini azaltma olasılığı mevcuttur (bkz. bölüm 4.4).

Immunosupresanlar

Siklosporin, takrolimus, everolimus

Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında CYP3A4’ü inhibe eder ve sonuç olarak siklosporin, takrolimus veya everolimusun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Bu ilaçlar ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi önerilir.

Fosfodiesteraz

inhibitörleri

Sildenafil

100 mg, tek doz

500 mg 12 saatte bir

t 11-katı

t 4-katı

Sildenafilin erektil disfonksiyon tedavisinde farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte dikkatle uygulanmalı ve sildenafil hiçbir şekilde 48 saatte 25 mg’ı aşan dozlarda kullanılmamalıdır (bkz. ayrıca bölüm 4.4). Ritonavirin sildenafille birlikte kullanılması pulmoner arteriyel hipertansiyonda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Avanafil

50 mg

600 mg 12 saatte bir

t 13-katı

t 2.4-katı

Avanafil ile ritonavirin birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Tadalafil

20 mg, tek doz

200 mg 12 saatte bir

t %124

Tadalafil farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak ritonavirle birlikte erektil disfonksiyon tedavisinde dikkatle uygulanmalıdır ve 72 saatte 10 mg tadalafili geçmeyen azaltılmış dozlarda ve advers reaksiyonları daha yakından izlenerek kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda tadalafilin ritonavir ile birlikte uygulandığı durumlarda reçeteleme bilgisi için tadalifilin Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız.

Vardenafil

5 mg, tek doz

600 mg 12 saatte bir

t 4 9-katı

t 13-katı

Vardenafil farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak ritonavirle birlikte dikkatle uygulanmalı ve 72 saatte 2.5 mg’ı aşmayan azaltılmış dozlarda ve advers reaksiyonları dikkatle izleyerek kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Sedatifler/

lıinoptikler

Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oral ve parenteral midazolam ve triazolam

Ritonavirin klorazepat, diazepam, estazolam ve flurazepam ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Midazolam CYP3 A4 tarafından yaygm olarak metabolize edilir. NORVİR ile birlikte uygulanması benzodiazepinin konsantrasyonunda büyük artışa neden olabilir. NORVİR’in benzodiazepinlerle birlikte uygulanmasıyla ilgili hiçbir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Diğer CYP3A4 inhibitörlerinin verilerine dayanarak, midazolamm plazma konsantrasyonlarının midzolam oral olarak verildiğinde anlamlı olarak daha yüksek olması beklenir. Bu nedenle, NORVİR oral yolla uygulanan midazolam ile birlikte verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). NORVİR parenteral midazolamla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Parenteral midazolamm diğer proteaz inhibitörleriyle birlikte kullanım verileri midazolamm plazma düzeylerinde olası 3 -4 kat artışa neden olabilmektedir. NORVİR parenteral midazolamla birlikte uygulandığında, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumunda bir yoğun bakım ünitesi veya yakın klinik izleme uygun tıbbi tedavinin uygulanabileceği benzer bir ortamda yapılmalıdır. Özellikle midazolam tek dozdan fazla uygulanıyorsa midazolam için doz ayarlaması düşünülmelidir.

Triazolam

0.125 mg, tek doz

200 mg, 4 doz

t >20 katı

t %87

Ritonavirin triazolam ile birlikte uygulanması plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabileceği için kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Petidin

50 mg, oral tek doz

500 mg 12 saatte

4% 62

| %59

bir

Norpetidin metaboliti

i% 47

t % 87

Hem analjezik hem de merkezi sinir sistemi (MSS) stimüle edici etkisi olan metaboliti, norpetidinin artmış konsantrasyonları nedeniyle petidin ve ritonavirin birlikte kullanılması kontrendikedir. Yükselmiş norpetidin konsantrasyonları MSS etki riskini artırabilir (ör. nöbetler), bkz. Bölüm 4.3.

Alprazolam

1 mg, tek doz

200 mg 12 saatte bir, 2 gün

]2.5 katı

500 mg 12 saatte bir, 10 gün

| % 12

ı%ı 6

Alprazolam metabolizması ritonavirle inhibe edilir. 10 gün ritonavir kullandıktan sonra, ritonavirin hiçbir inhibe edici etkisi gözlenmemiştir. Alprazolam farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte uygulandığında alprazolam metabolizmasının indüksiyonu gelişmeden ilk birkaç gün önce dikkatli olunmalıdır.

Buspiron

Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A’yı inhibe eder ve sonuç olarak buspironun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Buspiron ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi gerekir.

Uyku ajanı

Zolpidem

5 mg

200 mg, 4 doz

t %28

i% 22

Zolpidem ve ritonavir aşırı sedatif etkileri açısından dikkatle izlenerek birlikte uygulanabilir.

Sigaranın bırakılması

Bupropion

150 mg

100 mg 12 saatte bir

| %22

| %21

150 mg

600 mg 12 saatte bir

| %66

| %62

Bupropion primer olarak C YP2B6 tarafından metabolize edilir. Bupropionun tekrarlayan dozlardaki ritonavirle birlikte uygulanmasının bupropion düzeylerini yükseltmesi beklenir. Bu etkilerin bupropion metabolizmasının indüksiyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak, ritonavirin CYP2B6’yı da in vitro inhibe ettiği gösterildiği için, bupropionun önerilen dozu aşılmamalıdır. Ritonavirin uzun süreli kullanımının aksine, düşük doz ritonavirin kısa süreli uygulamasından sonra (2 gün boyunca günde iki kez 200 mg) bupropionla anlamlı bir etkileşim olmaması bupropion konsantrasyonlardaki azalmanın ritonavirin birlikte uygulanmaya başlanmasından birkaç gün sonra başladığını düşündürmüştür.

Steroidler

Flutikazon propionat sıvı nazal spray

günde 200 mikrogram

100 mg 12 saatte bir

t -350-katı

t ~ 2 5-katı

Ritonavir ile inhale veya intranazal flutikazon propionat alan hastalarda, Cushing sendromu ve sürrenal supresyonu gibi (plazma kortizol düzeyleri yukarıdaki çalışmada %86 azalmıştı) sistemik kortikosteroid etkileri bildirilmiştir; benzer etkiler budesonid gibi C YP3 A tarafından metabolize edilen diğer kortikosteroidlerle de olabilir. Sonuç olarak, farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavirle birlikte bu glukokortikoidlerin uygulanmasının potansiyel tedavi yararı sistemik kortikosteroidlerin riskini aşmadığı sürece önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Lokal ve sistemik etkilerin yakından izlenmesi sürecinde glukokortikoid dozunun azaltılması veya CYP3A4 için substrat olmayan (ör, beklometazon) bir glukokortikoide geçilmesi düşünülmelidir. Ayrıca, glukokortikoidlerin kesilmesi durumunda daha uzun bir süre boyunca progresif doz azaltması gerekebilir.

Deksametazon

Farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir CYP3A’yı inhibe eder ve sonuç olarak deksametazonun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi beklenir. Deksametazon ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi gerekir.

Prednizolon

20 mg

200 mg 12 saatte bir

t %28

t %9

Prednizolon ritonavirle birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin dikkatle izlenmesi gerekir. Prednizolonun mertabolitinin EAA’sı, 4 ve 14 gün ritonavirden sonra, sırasıyla, %37 ve %28 artmıştır.

Endotelin reseptör antagonistleri

Bosentan

Bosentanın ritonavir ile birlikte uygulanması bosentan maksimum kararlı hal konsantrasyonunu (Cm^) ve eğri altında kalan alanı (EAA) artırabilir. Reçeteleme bilgisi için bosentanın Kısa Ürün Bilgi’sine bakınız.

Anti-Gut Tedavileri

Kolsişin

Ritonavir ile birlikte uuygulandığmda kolsişin konsantrasyonunun artması beklenir. Reçeteleme bilgisi için lütfen Kısa Ürün Bilgi’sine bakınız.

1. Paralel grup karşılaştırmasına dayalı

2. Sulfametoksazol trimetoprimle birlikte uygulanmıştır.

Tablolarda yer alan sembol ve kısaltmaların açıklanması

t artış i
düşüş

değişiklik mevcut değil EAA: eğri altında kalan alan O™: minimum plazma konsatrasyonu Cmaks: maksimum plazma konsatrasyonu