5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Enjeksiyon için insülin ve analoglar, uzun etkili. ATC kodu: A10AE05.

Etki mekanizması

İnsülin detemir çözünür, etki süresi uzatılmış, bazal insülin olarak kullanılan, uzun etkili bir insülin analogudur.

İnsülin detemirin kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırmasına ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe etmesine bağlıdır.

Tablo 1’de, total ve maksimum farmakodinamik etki için bireyin kendi içindeki varyasyon katsayısında (CV) görüldüğü üzere, insülin detemirin etki profili, NPH (nötral Protamin

Hagedorn) insülin ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha az değişken ve daha öngörülebilirdir.

Tablo 1. insülin detemir ve NPH insülinin zaman etki profilinin bireylerin kendi içindeki değişkenliği

*Eğri Altındaki Alan (EAA)**Glukoz İnfüzyon Hızı (GİH) insülin detemir ile

yapılan bütün karşılaştırmalarda p-değeri <0.001

İnsülin detemirin uzamış etkisi enjeksiyon bölgesinde insülin detemir moleküllerinin güçlü birlikteliği ve yağ asidi yan zinciri ile albumine bağlanması sonucu oluşur. İnsülin detemir, NPH insülin ile kıyaslandığında periferik hedef dokularda çok daha yavaş dağılır. Bu kombine etki uzatma mekanizmaları, insülin detemirin NPH insüline kıyasla daha tekrarlanabilir absorpsiyonunu ve etki profilini sağlar.

İnsülin enjeksiyonundan itibaren geçen süre (saat) LEVEMIR..............0.2 U/kg...............0.3 U/kg...............0.4 U/kg

Şekil 1: Tip 1 diyabetli hastalarda LEVEMIR’in aktivite profili

Etki süresi günde bir veya iki enjeksiyona olanak sağlayan doza bağlı olarak 24 saattir. Eğer

günde iki kez uygulanırsa, 2-3 doz uygulamasından sonra kararlı durum oluşur.0.2-0.4 U/kg

aralığındaki dozlar için, LEVEMIR’in maksimum etkisinin %50’sindenfazlası doz uygulamasından sonra 3-4 saatten yaklaşık 14 saate kadar görülür.

Farmakodinamik cevapta doz orantısallığı (maksimum etki, etki süresi, toplam etki) deri altı uygulama sonrası gözlenmiştir.

Uzun süreli klinik çalışmalarda NPH’a kıyasla LEVEMIR’le tedavi sırasında günden güne daha az değişkenlik gösteren APG (Açlık Plazma Glukozu) gösterilmiştir.

Oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanılan bazal insülin ile tedavi edilmiş Tip 2 diyabetli hastalardaki çalışmalar, LEVEMIR® ile glisemik kontrolün (HbAlc), NPH insülin ve insülin glarjin ile kıyaslanabilir ve daha az kilo artışı ile ilişkili olduğunu göstermiştir, bkz. aşağıdaki Tablo 2.

OAD-insülin kombinasyonlu tedavinin kullanıldığı çalışmalarda, LEVEMIR® tedavisi NPH insülinle karşılaştırıldığında %61-65 daha az minör noktürnal hipoglisemi riskiyle sonuçlanmıştır.

Tip 1 diyabetik hastalardaki uzun dönemli tedavi çalışmalarında, LEVEMIR® ile bazal/bolus tedavi; 6 ila 17 yaş arası çocuk ve adolesanlar da dahil olmak üzere, açlık plazma glukozunu, NPH insüline göre daha iyi düzenlemiştir. LEVEMIR® ile glisemik kontrol (HbAlc) NPH insülin ile kıyaslanabilirdir; ayrıca noktürnal hipoglisemi riski daha düşüktür ve kilo alımı ile ilişkili değildir.

Bazal bolus tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda, LEVEMIR® ve NPH insülin ile hipoglisemi görülme oranları benzerdir. Tip 1 diyabetli hastalarda yapılan noktürnal hipoglisemi analizleri, NPH’ye göre belirgin olarak daha düşük minör noktürnal hipoglisemi (hastanın kendini tedavi edebildiği ve 2.8 mmol/L’den düşük kapiler kan glukozu ya da 3.1 mmol/L plazma glukozu ile de gösterilen) riski göstermiştir; tip 2 diyabette ise bir fark görülmemiştir. Ayrıca 6 ila 17 yaş arasındaki tip 1 diyabetli çocuk ve adolesanlarda, NPH ile kıyaslandığında genel noktürnal hipoglisemi riski LEVEMIR® ile anlamlı olarak düşüktür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Maksimum serum konsantrasyonuna uygulama sonrası 6 ila 8 saatte ulaşılır. Günde iki defa uygulandığında, kararlı serum konsantrasyonlarına 2-3 doz uygulamasından sonra ulaşılır. LEVEMIR® emiliminde bireyin kendi içindeki değişkenliği diğer bazal insülin

preparatlarından daha azdır. Deri altına uygulandığında insülin detemirin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak % 60’tır.

Dağılım

İnsülin detemirin sanal dağılım hacmi (yaklaşık 0.1 l/kg) yüksek fraksiyonlarda insülin detemirin kanda dolaştığını gösterir.

İn vitro ve in vivo protein bağlayıcı çalışma sonuçları insülin detemir ile yağ asitleri veya diğer protein bağlayıcı ilaçlar arasında klinik olarak belirgin bir etkileşim olmadığını göstermektedir.

Metabolizma (Biyotransformasyon)

İnsülin detemirin bozunması insan insülinine benzer; oluşan tüm metabolitleri inaktiftir. Eliminasyon

Deri altı uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü, deri altı dokudan absorpsiyon hızı ile belirlenir. Terminal yarılanma ömrü doza bağlı olarak 5 ila 7 saat arasındadır.

Doğrusallık

Terapötik doz aralığında deri altı uygulama sonrasında, serum konsantrasyonlarında (maksimum konsantrasyon, emilim miktarı) doz orantısallığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlar

Pediyatrik popülasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

de klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı ve genç bireyler arasında insülin detemirin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Sağlıklı ve karaciğer veya böbrek yetmezliği olan bireyler arasında insülin detemirin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Bu popülasyonlarda, insülin detemirin farmakokinetiği kapsamlı olarak çalışılmadığından, plazma glukozunun yakın takibi önerilmektedir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir. Reseptör afinitesi verileri ve in vitro mitojenisite testleri,

insan insülini ile karşılaştırıldığında artmış bir mitojenik potansiyele dair herhangi bir kanıt göstermemiştir.