5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Hormon antagonistleri ve ilişkili ilaçlar (enzim inhibitörleri) ATC Kodu: L02BG04

Non-steroidal aromataz inhibitörleri (estrojen biyosentez inhibitörleri); antineoplastik ajanlar.

Tümor dokusu büyümesinin estrojen varlığına bağlı olduğu durumlardaki tümoral cevaplar için, estrojen bağımlı uyaranlara ait etkilerin eliminasyonu bir ön koşuldur. Postmenapozal kadınlarda, estrojen adrenal androjenlerden olan andreostendion ve testesteronu estron (E1) ve estradiol (E2)’e çeviren aromataz enziminin aktivitesi sonucu elde edilir. Periferel dokularda ve kanser dokulardaki estrojen biyosentezinin baskılanması aromataz enziminin özel olarak inhibisyonu ile başarılır.

Letrozol non-steridal bir aromataz inhibitörüdür. Letrozol aromataz enzimini, enzimin sitokrom P450 alt ünitesine hem kısmından yarışmalı olarak bağlanarak inhibe eder ve bu da tüm dokulardaki estrojen biyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenapozal kadınlarda tek doz 0,1, 0,5 veya 2,5 mg letrozol serumdaki estron ve estradiol’ü baseline’dan sırasıyla, % 75-78 ve %78 oranında baskılamaktadır. Maksimum baskılama 48-78 saatte görülmektedir.

Tüm tedavi görmüş ilerlemiş meme kanserli postmenapozal hastalarda 0,1-5 mg’lık günlük dozlar estradiol’ün, estronun ve estron sülfatın plazma konsantrasyonlarını % 75-95 oranında baselinedan baskılar. 0,5 mg ve daha yüksek dozlarda estron ve estron sülfatın değerleri miktar tayininde belirlenebilen limitin altında kaldığından yüksek estrojen baskılanmasının bu dozlarla başarıldığı gösterilmiştir. Bu hastaların hepsinde estrojen baskılanması tedavi süresince temel alınmıştır.

Letrozol, aromataz aktivitesi inhibisyonu için spesifiktir. Adrenal steroidogenez bozulması gözlenmemiştir. Kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksi-progesteron ve ACTH için plazma konsantrasyonlarında klinik olarak değişim bulunmamıştır ayrıca günlük 0,1-5 mg doz letrozol alan postmenapozal hastalarında plazma renin düzeylerinde değişim olmamıştır. 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 ve 5 mglık günlük dozlarla tedavi edilen hastalarda, ACTH uyarı testi tedavinin 6. ve 12. haftalarında yapılmış ve aldesteron ve kortizol üretimine dair bir uyarı vermemiştir. Böylece glukokortikoid ve mineralokortikoid desteğine gerek olmamıştır.

0,1, 0,5, ve 2,5 mg lık tek doz letrozol alan sağlıklı postmenapozal dönemdeki kadınların plazma androjen(androstendion ve testesteron) konsantrasyonlarında değişiklik gözlenmemiştir ayrıca 0,1-5 mg günlük dozla tedavi edilen postmenapozal kadınlardaki plazma androstendion konsantrasyonunda da değişim olmamıştır. Bunlar estrojen biyosentez blokajının androjenik prekürsörlerin akümülasyonuna neden olmadığını göstermektedir. TSH, T4 ve T3 ile değerlendirilen tiroid fonksiyonu ve plazmadaki LH ve FSH seviyeleri letrozolden etkilenmez.

Adjuvan Tedavi

Çok merkezli, çift körlü bir çalışma 8000 adet reseptör pozitif erken evre meme kanseri olan postmenapozal kadınla 4 kolda yapılmıştır. A. 5 yıl boyunca tamoksifen B. 5 yıl boyunca letrozol C. 2 yıl boyunca tamoksifen ardından 3 yıl boyunca letrozol D. 2 yıl boyunca letrozol ardından 3 yıl boyunca tamoksifen.

Tablo 3’teki veriler A ve B’deki tedavi sonuçlarını, C ve D’deki 30 günlük sonuçlar ile birlikte yansıtmaktadır. Hastalar ortalama olarak 26 ay izlenmişlerdir. Hastaların % 76’sı 2 yıldan daha fazla ve % 16’sı (1252) 5 yıl veya daha uzun süre izlenmiştir. Çalışmanın birincil sonuç noktası hastalıktan eser kalmaması (DFS-disea free survival)dır. DFS noktası rastgele alınan bir zamandan loko-bölgesel veya ilk hastalığın metastaz yapması invazif kontralateral meme kanseri gelişimi, meme harici ikincil bir tümörün gözükmesi veya herhangi bir sebepten dolayı ölüme kadar olan süredir.

Tamoksifenle kıyaslayınca Letrozol yeniden görülme olasılığını %19 oranında düşürmektedir (hasar oranı 0,81; P= 0,003). 5 yıllık DFS oranları letrozol için % 84 ve tamoksifen için %81,4’tür. Letrozolle DFS’lerdeki gelişim 12 ay önceden görülmekte ve 5 yılın üzerinde bir süre boyunca sabit tutulmaktadır. Letrozol aynı zamanda tamoksifene göre yeniden görülme riskini, ek kemoterapi uygulanan (hasar oranı 0,72; P=0,0002) veya uygulanmayan (hasar oranı 0,84; P= 0,044) hastalarda veya node pozitif hastalarda(hasar oranı 0,71; P=0,0002), düşürmektedir. Node negatif hastalarda (hasar oranı 0,98; P= 0,888) letrozolün tamoksifene göre belirgin yararı olup olmadığı henüz kanıtlanamamıştır.

Tedavi biçimleri arasında toplam hayatta kalma bakımından kıyas yapıldığında belirgin bir farklılık yoktur (hasar oranı 0,86; P=0,155).

Tablo 3 sonuçları özetlemektedir.

Standart adjuvan tamoksifenden sonra tedavi

Çok merkezli, çift körlü, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışma, reseptör pozitif veya bilinmeyen meme kanserli olup tamoksifenle adjuvan tedaviden sonra (4,5-6 yıl) hastalık belirtisi göstermeyenen toplam 5100 postmenapozal hastada rastgele olarak letrozol veya plasebo verilerek yapılmıştır.

Ortalama 28 ay ile yapılan analizler letrozolün hastalığın yeniden oluşma riskini plasebo ile kıyaslayınca % 42 oranında azalttığını, mutlak olarak % 2,4, göstermiştir. Letrozol lehine DFS lerdeki bu belirgin istatistiksel fayda nodal duruma veya kemoterapiye bağlı olmaksızın gözlenmiştir.

Toplam hayatta kalma (OS)’nın ikinci bitiş noktası için 113 ölüm raporlanmıştır (51 letrozol, 62 plasebo). Toplamda OS tedavilerinde belirgin bir farklılık yoktur (hasar oranı 0,82; P= 0,29). Tablo 4 sonuçları özetlemektedir.

Tablo 4: Hastalıksız ve toplam yaşam (modifiye ITT popülasyonu)

3 aydan önce tamoksifeni bırakan kadınlarda Letrozolün etkinliği değerlendirilmemiştir. 65 yaş altı ve üstü hastalarda güvenlik ve etkinlik açısından bir fark yoktur. Kemik mineral yoğunluğu (BMD) çalışması sonuçları (20 aylık ortalama takip süresi) göstermiştir ki; 2 yılda baseline ile kıyaslayınca letrozol alan hastalarda kalça BMD’si % 3, plasebo grubu % 0,4 azalmıştır (P=0,048). Lomber spinal BMD’lerindeki değişimlerde belirgin bir farklılık yoktur. Aynı anda kalsiyum ve D vitamini desteği BMD çalışmalarında zorunludur. Lipid çalışması (n=310) sonuçları (29 aylık ortalama takip süresi) letrozol ve plasebo grupları arasında bir farklılık göstermemiştir. Çekirdek çalışmada kardiyovasküler iskemik bulguların insidansı tedavi şekilleri arasında karşılaştırılabilmektedir (%6,8-%6,5). İlk-basamak Tedavisi

Büyük, sıkı kontrollü, çift körlü bir çalışma lokalize ve ilerlemiş veya metastatik meme kanserli postmenapozal kadınlarda ilk basamak tedavisi olarak uygulanan 2,5 mg letrozol veya 20 mg tamoksifen’i karşılaştırmak için yapılmıştır. 907 kadınla yapılan bu çalışmada letrozol tamoksifene göre; düzelme zamanlarında (ilk bitiş noktası) ve toplam objektif cevaplarda, başarısız tedavi zamanlarında ve klinik yarar (CR+PR+NC>24 hafta) konularında üstün gelmiştir.

İlk basamak tedavisi olarak letrozol kullanan ilerlemiş meme kanseri hastalarında tamoksifene göre erken yaşam avantajı bulunmaktadır. Letrozolle tamoksifenin kıyaslanmasına ait çalışmanın ilk 24 ayında çok sayıda hasta hayatta idi. Çalışma hastaların başka terapilere de geçmesine izin verdiğinden uzun zamanlı hayatta kalma değerlendirilememiştir.

Pre-operatif tedavi:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LETROKS nonsteroidal bir aromataz enzim inhibitörüdür. Emilim:

Letrozol hızla ve tamamen gastrointestinal kanaldan absorbe olur(mutlak biyoyararlanımı:%99,9). Yiyecekler absorbsiyon hızını çok az düşürmektedir(ortalama tmaks:1 saat açlığa karşın 2 saatlik tokluk: ve ortalama cmaks: 129±20,3 nmol/L aç iken- 98,7±18,6 nmol/L tok iken) ancak absorbsiyon kapsamı(EAA) değişmemektedir. Absorbsiyon hızındaki minumum etkinin klinik ile ilgili olmadığı düşünülmüştür buna göre letrozol öğünlerden bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:

Letrozolün plazma proteinlerine dağılımı % 60’tır. En çok % 55 oranında albumine bağlanır. Eritrositlerdeki letrozol konsantrasyonu plazmadakine oranla % 80’dir. 2,5 mg 14C-işaretli letrozol uygulandıktan sonra plazmadaki yaklaşık olarak % 82’lik radyoaktivite değişmeden kalan bileşiktendir. Bu sebepten metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol hızla ve geniş oranda dokulara yayılır. Durgun vaziyette görünen dağılma hacmi 1,87 ± 0,47 L/kg.

Biyotransformasyon:

Letrozolün(CLm=2,1L/saat) ana eliminasyon yolağı farmakolojik olarak inaktif karbinol metabolitinin oluşmasıdır ancak hepatik kan akışı ile kıyaslayınca göreceli olarak yavaştır( ortalama 90 L/saat). Sitokrom P450 izoenzimlerinden 3A4 ve 2A6 in vitro ortamda letrozolün bu metabolite gelmesine yeterlidir ama in vivo ortamda tek başlarına letrozolü metabolitlerine çevirmeleri yayınlanmamıştır. Simetidin ile birlikte yapılan bir etkileşim çalışmasında, sadece 3A4 izoenziminin inhibe edildiği bilinen, letrozol metabolizmasında bir azalma görülmemiştir bu da in vivo 2A6 izoenzimlerinin toplamda önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Bu çalışmada EAA’larda hafif bir azalma ve Cmaks’ta bir artış gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Tanımlanamayan minör metabolitlerin oluşumu ve doğrudan renal ve feçes yoluyla atılım letrozolün toplam eliminasyonunda minör bir rol oynamaktadır. 2,5 mg 14C-işaretli letrozolün sağlıklı postmenapozal gönüllülere uygulandıktan sonra 2 hafta içinde radyoaktivitenin idrarda % 88,2±7,6 oranında ve feçestede % 3,8±0,9 oranında bulunduğu görülmüştür. 216 saat içinde radyoaktivitenin en azından % 75’i idrarda (%84,7±7,8) karbinol glukuronid metaboliti, % 9 oranında tanımlanamayan 2 metabolit ve % 6 oranında değişmeden kalan letrozol halinde tekrar bulunur.

Plazmadaki görünen eliminasyon yarı ömrü 2 gündür. 2,5 mg’lık günlük doz sabit olarak uygulandığında bu süre 2-6 haftaya çıkmaktadır. Sabit hızla verilen dozlardan sonraki plazma konsantrasyonu 2,5 mg’lik tek dozdan sonraki plazma konsantrasyonundan 7 kat daha fazladır. Oysaki bu oran tek doz uygulamalardan sonra elde edilen değerlere dayanan tahminlerden 1,5-2 kat daha yüksektir bu da günlük 2,5 mg’lık letrozol uygulamasının non-linear bir farmakokinetik gösterdiğine işaret eder. Zamanla sabit oran seviyeleri korunduğundan letrozolün sürekli birikim yapmadığı sonucuna varılır. Letrozolün farmakokinetiği üzerinde yaşın bir etkisi yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çeşitli derecelerde renal fonksiyonları olan gönüllüleri içeren bir çalışmada tek doz 2,5 mg Letrozol uygulanmasından sonra letrozolün farmakokinetiği veya glukuronid karbinol metabolitinin salgılanması üzerinde hiçbir etkisi olmadığı bulunmuştur. Cmaks , EAA ve metabolitin yarı ömrü belirlenememiştir. Çeşitli derecelerde hepatik fonksiyonları içeren benzer bir çalışmada orta dereceli hepatik yetmezliği olan gönüllülerin EAA değerlerinin ortalaması normalden % 37 fazla çıkmış olup yine de rahatsızlığı olmayanlarda görülen limitlerin içinde kalmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Letrozol 2000 mg/kg doza maruz kalmış kemirgenlerde düşük dereceli bir akut toksisite göstermiştir. Köpeklerde ise letrozol 100 mg/kg seviyede orta dereceli toksisitenin sinyallerini vermiştir. 12 aylığa kadar olan fare ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında ana bulgular bileşiğin farmakolojik hareketlerini nitelemiştir. Yüksek dozların karaciğer üzerine etkileri(artan ağırlık, hepatoselüler hipertrofi, yağ değişimleri) gözlenmiştir.

Hepatik vakuolation(her cinsiyette, yüksek dozlarda) ve nekrozun(orta ve yüksek doz kadınlarda) artan insidansı 104 hafta boyunca karsinojenite çalışmasına tabi tutulmuş farelerde de gözlenmiştir. Bunlar endokrin etkisinden ve letrozolün etkisini indükleyen hepatik enzimlerle ilişkilendirilebilinir. Ancak, doğrudan ilaç etkisi hariç bırakılamaz. 104 haftalık fare karsinojenite testlerinde, en yüksek doz olarak 60 mg/kg uygulandığında, dermal ve sistemik inflamasyonlar oluşmuş ve bunlar bu doz seviyesinde mortalitenin artmasına sebep olmuştur. Ancak tekrar bunlar letrozolün farmakolojik aktivitesinin bir sonucu mu yoksa doğrudan ilaç etkisi mi olduğu bilinmemektedir.

Letrozolün mutajenik potansiyeline dair yapılmış hem in vivo hem in vitro araştırmalarda herhangi bir genotoksisite ortaya çıkmamıştır.

Karsinojenite çalışmalarında erkek hayvanlarda tedavi bağlantılı tümörler oluşmamıştır. Dişi hayvanlarda, tedaviyle bağlantılı genital kanal tümörleri(sıçanlarda iyi huylu ve kötü huylu memeli tümörlerinde düşmüş insidans, farelerde iyi huylu over stromal tümörlerde yükselmiş insidans) bileşiğin farmakolojik etkilerinin yanında ikincil kalmaktadır.