5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojik- beta bloker ajanlar- timolol, kombinasyonlar ATC kodu: S01ED51

Etki mekanizması

LATROST-T iki aktif madde ihtiva eder: Latanoprost ve timolol maleat. Bu iki madde artmış intraoküler basıncı farklı etki mekanizmalarıyla düşürür ve her iki etkinin birleşmesisonucunda, intraoküler basınçta maddelerden biriyle tek başına elde edilebilenden daha fazlabir düşme sağlanabilir.

Latanoprost:

Bir prostaglandin F2_a analoğu olan latanoprost, aköz hümörün dışa akışını artırarak göz içi basıncı düşüren, selektif bir prostanoid FP reseptör agonistidir. Başlıca etki mekanizmasıuveoskleral dışa akımı artırmasıdır. Buna ek olarak insanlarda, trabeküler dışa akım direncinidüşürerek dışa akımın kolaylaşmasını bir miktar artırdığı da bildirilmiştir. Latanoprostun,aköz hümör üretimi, kan-aköz hümör bariyeri veya göziçi kan dolaşımı üzerinde belirginetkisi yoktur. Ekstrakapsüler lens ekstraksiyonu geçirmiş maymun gözlerinde latanoprost ilekronik tedavi, flöresem anjiyografısi ile yapılan belirlemeye göre retinal kan damarlarınıetkilememiştir. Latanoprost, kısa süreli tedavi sırasında psödofakik insan gözlerinin arkasegmentinde flöresem sızıntısını indüklememiştir.

Timolol:

Non-selektif bir P-l ve P-2 adrenerjik reseptör blokeri olan timolol, intrinsik sempatomimetik etkisi, doğrudan miyokard üzerinde depresan etkisi veya membran-stabilizasyonu etkisibulunmayan bir ajandır. Timolol, siliyer epitelde aköz hümör üretimini azaltarak intraokülerbasıncı düşürür. Kesin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, endojen beta-adreneıjik stimülasyonun neden olduğu siklik AMP sentez oranındaki artışı baskılamasıolasıdır. Timololün kan-aköz hümör bariyerinin plazma proteinlerine karşı permeabilitesinibelirgin olarak etkilemediği bulunmuştur. Tavşanlarda, kronik tedaviden sonra timololünbölgesel oküler kan akışı üzerinde etkisi olmamıştır.

Bronşlarda ve bronşiyollerde beta adrenerjik reseptör blokajı, karşı koyulmamış parasempatik aktivite kaynaklı olarak artan solunum yolu direncine neden olur. Astım veya diğerbronkospastik koşullann bulunduğu hastalarda böyle bir etki potansiyel olarak tehlikelidir(bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanıl uyarıları ve önlemleri).

Timolol maleat oftalmik çözeltisi göze topikal olarak uygulandığında, glokom eşlik etsin ya da etmesin, yüksek ve normal intraoküler basıncı azaltma etkisine sahiptir. Yüksek intraokülerbasınç, glokomatöz görüş alanı kaybının patogenezinde önemli bir risk faktörüdür. İntraokülerbasınç düzeyi arttıkça, glokomatöz görüş alanı kaybı ve optik sinir hasarı olasılığı da artar.

Timolol maleatın oküler hipotansif etkisinin tam mekanizması şu an için net bir şekilde belirlenmemiştir. İnsanlar üzerinde yapılan tonografı ve florofotometri çalışmaları, baskınetkisinin düşük sıvı oluşumuyla ilgili olabileceğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, bazıçalışmalarda dışa akımda hafif bir artış da gözlenmiştir.

Klinik etkiler

Doz bulma çalışmalarında, günde bir kez monoterapi olarak uygulanan latanoprost ve timolole göre latanoprost+timolol kombinasyonu ortalama günlük intraoküler basınçtaanlamlı ölçüde daha büyük düşüşler oluşturmuştur. İyi kontrollü, çift maskeli altı aylık ikiklinik çalışmada, intraoküler basıncı en az 25 mmHg veya üzeri olan hastalardalatanoprost+timolol kombinasyonunun intraoküler basınç düşürücü etkisi latanoprost vetimolol monoterapisi ile karşılaştırılmıştır. Timolol ile 2-4 haftalık alıştırma süresininardından (çalışmaya kayıttan itibaren intraoküler basınçtaki ortalama düşüş 5 mmHg), 6 aylıktedaviden sonra ortalama diumal günlük intraoküler basınç değerlerinde latanoprost+timololkombinasyonu, latanoprost ve timolol (günde iki kez) için sırasıyla 3.1, 2.0 ve 0.6 mmHgTikilave azalmalar gözlenmiştir. Latanoprost+timolol kombinasyonunun intraoküler basınçdüşürücü etkisi, bu çalışmaların 6 aylık açık etiketli uzatma döneminde korunmuştur.

Mevcut veriler, akşam dozunun intraoküler basıncı düşürmede sabah dozundan daha etkili olabileceğini ortaya koymaktadır. Ancak, gerek sabah gerekse akşam dozlaması için biröneride bulunurken, hastanın yaşam tarzı ve uyumluluk olasılıkları yeterince dikkatealınmalıdır.

Sabit kombinasyonun etkililiğinin yetersiz olması durumunda, çalışmalardan elde edilen sonuçların ayrı ayrı günde iki kez timolol ve günde bir kez latanoprost uygulamasınınkullanılmasının da etkili olabileceğini gösterdiği akılda tutulmalıdır.

LATROST-T’nin etki başlangıcı bir saat içindedir ve maksimum etki altı ila sekiz saat içinde meydana gelir. Birkaç günlük uygulamadan sonra yeterli intraoküler basıncı düşürücü etkinin24 saate kadar devam ettiği kanıtlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LATROST-T’nin etkisi 1 saat içinde başlar ve maksimum etki 6-8 saat içinde ortaya çıkar. Tekrarlayan tedavi sonrasında, intraoküler basmcı düşürücü etkinin, dozu takiben 24 saatekadar devam ettiği gösterilmiştir.

Monoterapi ile karşılaştırıldığında latanoprost-timolol maleat uygulamasından 1 ila 4 saat sonra aköz hümördeki latanoprost asidinin konsantrasyonu yaklaşık iki kat yüksek olmasınakarşın, latanoprost ile timolol maleat arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Latanoprost

Emilim:

Latanoprost kendi başına inaktif olan, fakat korneadaki esterazlarla hidrolizi sonucunda asit formuna dönüşerek biyolojik olarak aktif özellik kazanan bir izopropil ester ön ilacıdır. Önilaç formundaki latanoprost korneadan iyi absorbe olur ve aköz hümöre geçen ilacın tümü,korneadan geçiş sırasında hidrolize uğrar. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, aköz hümördeyaklaşık 15-30 ng/ml olan maksimum konsantrasyona, latanoprostun tek başına topikaluygulamasından 2 saat sonra erişilmiştir.

Dağılım:

Latanoprost asidinin plazma klerensi 0.40 1/s/kg olup, dağılım hacmi düşüktür (0.16 1/kg). İnsanlarda dağılım hacmi 0.16±0.02 L/kg’dır. Lokal uygulamadan sonra latanoprostun asitformu aköz hümörde ilk dört saatte ve plazmada ise sadece ilk saatte ölçülebilir.Latanoprostun asidi proteinlere %87 oranında bağlanır. Maymunlarda topikal uygulamasonrasında latanoprost esasen ön segmente, konjunktivaya ve göz kapaklarına ulaşmıştır.Maymunlarda topikal uygulamadan sonra latanoprost öncelikle ön segmente, konjuktivaya vegöz kapaklarına dağılır.

Biyotransformasvon:

Bir izopropil ester ön ilacı olan latanoprost, korneada esterazlar tarafından biyolojik olarak aktif aside hidrolize edilir. Topikal uygulamadan sonra aktif asidin biyoyararlanımı %45’dir.Latanoprost asidi gözde pratik olarak metabolize olmaz. Metabolizma esas olarak karaciğerdegerçekleşir. Latanoprostun sistemik dolaşıma ulaşan aktif asidi, esasen karaciğer tarafındanyağ asidi P-oksidasyonu aracılığıyla 1,2-dinor ve 1,2,3,4-tetranor metabolitlerine metabolizeedilir. Hayvan çalışmalarında, başlıca metabolitleri olan 1,2-dinor ve 1,2.3,4-tetranormetabolitlerinin hemen hiç biyolojik etkinliğe sahip olmadıkları gösterilmiştir.

Eliminasvon:

Hem intravenöz hem de topikal uygulama sonrasında, latanoprostun asit formunun insan plazmasından eliminasyonu hızlıdır (t/₂= 17 dak). Sistemik klerensi yaklaşık 7 ml/dak/kg’dır.Hepatik P-oksidasyonu takiben, metabolitler başlıca böbrekler yoluyla elimine edilir. Topikalve intravenöz dozdan sonra, uygulanan dozun sırasıyla % 88 ve % 98’i idrarda bulunur.

Timolol

Emilim:

Göz damlasının topikal uygulamasından yaklaşık 1 saat sonra, timolol aköz hümörde maksimum konsantrasyonuna ulaşır. Dozun bir bölümü sistemik olarak absorbe edilir.

Dağılım:

Her bir göze günde bir damla (300 mikrogram / gün) topikal uygulamadan 10-20 dakika sonra 1 ng/ml düzeyindeki maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Biyotransformasvon:

Timolol büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Metabolitler, metabolize olmamış timololle birlikte idrarla atılırlar.

Eliminasvon:

Timololün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 6 saattir.

Farmakokinetik ilişkiler

LATROST-T uygulamasından 1-4 saat sonra aköz hümördeki latanoprost asidi konsantrasyonları, monoterapiye kıyasla iki kat daha yüksek olmaya eğilimliyse de,latanoprost ve timolol arasında farmakokinetik bir etkileşme gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

LATROST-T’nin bileşenlerini oluşturan latanoprost ve timolol’ün güvenlilik profilleri iyi bilinmektedir. Tavşanlarda latanoprost ve timololün oftalmik solüsyonlarının sabitkombinasyon şeklinde veya bileşenlerin ard arda kullanılması sonrası oküler veya sistemikadvers olay gelişmemiştir. Timolol ve latanoprostun her biri ile yapılan güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisitesi ve karsinojenite çalışmaları insanlar için özel bir zararıolmadığını göstermiştir. Göze günde birden fazla latanoprost uygulanması korneal yaraiyileşmesini tavşanlarda etkilemezken, timolol uygulanması tavşan ve maymun gözlerindekorneal yara iyileşmesini inhibe etmiştir.