Uyarılar

Psikiyatrik ve Santral Sinir Sistemi (SSS): INTRON-A PEN tedavisi sırasında ve esasen 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalardaözellikle depresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gibi şiddetli SSS etkilerigözlemlenmiştir. Ribavirinle kombinasyon şeklindeki INTRON-A PEN ile tedavi edilençocuklar ve ergenler arasında bu tedavi sırasında ve tedavi sonrasındaki 6-aylık izlemedöneminde intihar düşünceleri ve girişimleri erişkinlerdekinden daha fazla bildirilmiştir(%2.4’e karşılık %1). Erişkin hastalarda olduğu gibi çocuk ve ergen hastalarda dadepresyon, emosyonel labilite ve somnolans gibi psikiyatrik advers olaylar görülmüştür.Alfa interferonlar ile agresif davranış (öldürme düşüncesi gibi bazen diğer kişilereyönelen), bipolar bozukluklar, mani, konfüzyon ve mental durum değişiklikleri gibibaşka SSS belirtileri gözlenmiştir. Hastalar psikiyatrik bozukluk belirtileri vesemptomları açısından yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse buistenmeyen etkilerin potansiyel ciddiliği reçeteleyen doktor tarafından akılda tutulmalı veuygun tedavi yönetimi göz önüne alınmalıdır. Eğer psikiyatrik semptomlar inatçı halegelir veya kötüleşirse ya da intihar eğilimi veya diğer kişilere karşı saldırgan davranışlarortaya çıkarsa, INTRON-A PEN tedavisinin kesilmesi ve hastamn uygun bir psikiyatriktedavi ile takip edilmesi önerilir.

Şiddetli psikiyatrik bozukluğu bulunan veya şiddetli psikiyatrik bozukluk öyküsü olan hastalar:

İnterferon alfa-2b tedavisinin şiddetli psikiyatrik durumları veya öyküsü bulunan hastalarda gerekli olduğuna karar verilirse bu tedaviye yalnızca hastamn psikiyatrikdurumunun uygun tanısı ve tedavisinden sonra başlanmalıdır.__

INTRON-A PEN’in şiddetli psikiyatrik bozukluğu veya öyküsünün mevcut olduğu çocuklarda ve ergenlerde kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Madde kullanımı/istismarı görülen hastalar:

Eş zamanlı madde kullanım bozukluğu (alkol, kanabis vb.) görülen HCV ile enfekte hastalar, alfa interferon ile tedavileri sırasında psikiyatrik bozukluklar geliştirmeyeveya önceden var olan psikiyatrik bozukluklarda alevlenmeye ilişkin yüksek riskaltındadır. Alfa interferon ile tedavinin bu hastalarda gerekli olduğuna karar verilmesihalinde, psikiyatrik komorbiditelerin varlığı ve diğer madde kullanımına ilişkinpotansiyel, tedavi başlatılmadan önce dikkatlice değerlendirilmeli ve yeterli düzeydeyönetilmelidir. Hastanın tedavi edilmesi, değerlendirilmesi ve takip edilmesi için,gerekirse ruh sağlığı uzmanı veya bağımlılık uzmanı dahil, disiplinler arası biryaklaşım düşünülmelidir. Hastalar, tedavi sırasında ve hatta tedavinin kesilmesindensonra yakından izlenmelidir. Psikiyatrik bozuklukların ve madde kullanımının tekrarortaya çıkması veya gelişmesiyle ilgili olarak erken müdahale önerilmektedir._

Çocuk ve adolesan popülasyonu: Büyüme ve gelişme (kronik hepatit C)

3 ile 17 yaş arası hastalarda, 48 haftaya kadar devam eden interferon (standart ve pegile)/ribavirin kombinasyon tedavisi süresince, kilo kaybı ve büyüme inhibisyonuyaygın şekilde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Standart interferon/ribaviriniçeren kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen çocuklarda mevcut daha uzun süreliveriler, 5 yıldan fazla süredir tedavi almamalarına rağmen çocukların %21’inde (n=20)önemli düzeyde büyüme geriliğini de (başlangıca göre boy yüzdesinde >%15’likazalma) göstermektedir. Bu çocuklardan 14’ünün erişkin çağdaki nihai boyubilinmekteydi ve bu boy verileri, 12 çocukta tedavinin sonlanmasından 10-12 yıl sonra>%15 boy kayıplarının görülmeye devam ettiğini göstermiştir.

Çocuklarda vaka bazında fayda/risk değerlendirmesi

Tedavinin beklenen faydaları, klinik çalışmalar sırasında çocuklarda ve ergenlerde gözlenen güvenlilik bulgularıyla dikkatle karşılaştırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

- Kombinasyon tedavisinin büyüme inhibisyonuna yol açtığının ve bu olumsuz etkininçocuklarda geri dönüşlü olup olmadığının bilinmediği göz önünde tutulmalıdır.

- Bu risk, hastalık progresyonuna dair kanıtlar (özellikle fibroz), hastalıkprogresyonunu olumsuz yönde etkileyebilen komorbiditeler (HIV koenfeksiyonu gibi)ve prognostik yanıt faktörleri (HCV genotipi ve viral yük) gibi çocuğun hastalıközelliklerine karşı değerlendirilmelidir.

Büyüme inhibisyonuna ilişkin riski azaltmak için, mümkünse çocuk, pubertal gelişme atağından sonra tedavi edilmelidir. Cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun süreli etkilerleilgili hiçbir veri yoktur.__

Asın duyarlılık reaksiyonları

İnterferon alfa-2b tedavisi sırasında nadiren ilaca karşı akut aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anaflaksi) gözlenmiştir. Böyle birreaksiyon gelişirse ilaç kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviye başlanmalıdır. Geçici deridöküntüleri tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Koaaülasyon belirteçlerinin uzaması ve karaciğer anormallikleri ıkıhiI ad ver s olaylar Orta derecede veya şiddetli advers olaylar, hastanın doz rejiminde değişiklikyapılmasını veya bazı hastalarda INTRON-A PEN tedavisinin sonlandırılmasmıgerektirebilir.

Kronik hepatiti olan ve koagülasyon belirteçlerinde, karaciğer dekompansasyonunu göstergesi olabilecek uzama görülen hastalarda tedavi bırakılmalıdır.

INTRON-A PEN tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon bozuklukları gelişen hastalar yakından izlenmeli ve belirtilerle semptomlar ilerlerse, tedavi bırakılmalıdır.

Hipotansiyon

Hipotansiyon, INTRON-A tedavisi sırasında veya tedaviden sonra iki gün içinde ortaya çıkabilir ve destekleyici tedavi gerektirebilir.

Yeterli hidratasvon ihtiyacı

INTRON-A PEN tedavisi alan hastalarda yeterli hidratasyon sağlanmalıdır çünkü bazı hastalarda sıvı kaybına bağlı hipotansiyon görülmüştür. Sıvı replasmanıgerekebilmektedir.

Ateş

Ateş, interferon tedavisi sırasında sıklıkla bildirilen grip-benzeri sendrom ile ilişkili olabilmekle birlikte, persistan ateşin diğer nedenleri dışlanmalıdır.

Düşkünlüğe neden olan tıbbi sorunları bulımandireneli hastalar

Akciğer hastalığı (örn., kronik obstrüktif akciğer hastalığı) veya ketoasidoza eğilimli diabetes mellitus gibi güçten düşürücü hastalığı olan bireylerde INTRON-A PENdikkatle kullanılmalıdır. Pıhtılaşma bozuklukları (örn. tromboflebit, akciğer embolisi)veya ciddi miyelosupresyonu olan hastalarda da dikkatli davranılmalıdır.

Akciğer sorunları

İnterferon alfa tedavisi alan hastalarda nadiren, ölümcül de olabilen pulmoner infıltratlar, pnömonit ve pnömoni gözlenmiştir. Etiyoloji tanımlanmamıştır. Busemptomlar, interferon alfa ile bir Çin bitkisel ilacı olan shosaikoto bir aradauygulandığında daha sık görülmektedir. Ateş, öksürük, dispne ya da diğer solunumsemptomları gelişen her hastada göğüs röntgeni çekilmelidir. Göğüs röntgenindepulmoner infıltratlar görülürse ya da pulmoner fonksiyon bozukluğuna dair kanıtlarvarsa, hasta yakından izlenmeli ve eğer uygunsa interferon alfa tedavisi kesilmelidir. Budurum interferon alfa ile tedavi edilen kronik hepatit C hastalarında daha sık olmaklabirlikte, interferon alfa ile tedavi edilen onkolojik hastalıkları olan bireylerde debildirilmiştir. İnterferon alfa uygulamasının hemen kesilmesi ve kortikosteroidlerletedavinin, pulmoner yan etkilerin gerilemesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Gözdeki advers olaylar

İnterferon alfa ile tedaviden sonra nadiren, retinal kanamalar, atılmış pamuk görünümlü lekeler, seröz retina dekolmanı ve retinal arter veya ven obstrüksiyonu gibi oküleristenmeyen olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tüm hastalara başlangıçta bir gözmuayenesi yapılmalıdır. INTRON-A PEN tedavisi sırasında görme keskinliği ya dagörme alanlarında değişikliklerden şikayet eden veya başka oftalmolojik semptomlarbildiren hastalara hemen bir tam göz muayenesi yapılmalıdır. Özellikle diabetes mellitusveya hipertansiyon gibi retinopati ile ilişkili olabilecek bozuklukları olan hastalardaINTRON-A PEN tedavisi sırasında periyodik göz muayeneleri yapılmalıdır.Oftalmolojik bozukluk gelişen ya da bozukluğu kötüleşen hastalarda INTRON-A PENtedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Obtundasvon, koma ve ensefalopati

Genellikle yaşlılarda olmak üzere yüksek dozlarla tedavi edilen bazı hastalarda ensefalopati vakaları dahil daha belirgin bilinç bozukluğu ve koma gözlenmiştir. Tümbu etkiler geri dönüşlü olmakla birlikte, az sayıda hastanın tam olarak iyileşmesi üçhafta sürmüştür. Çok nadir olarak yüksek INTRON-A PEN dozları ile nöbetlergörülmüştür.

Daha önceden kardiyak anormallikleri olan hastalar

Öyküsünde konjestif kalp yetmezliği, miyokart enfarktüsü ve/veya eski ya da yeni aritmik bozuklukları olan ve INTRON-A PEN tedavisi gerekli olan erişkin hastalaryakından izlenmelidir. Daha önceden kardiyak anomalileri olan ve/veya ileri kanserevrelerinde bulunan hastalarda, tedavi öncesinde ve tedavi dönemindeelektrokardiyogram çekilmesi önerilir. Kardiyak aritmiler (başlıca supraventriküler)genellikle klasik tedaviye yanıt verirler, ancak INTRON-A PEN tedavisinin kesilmesigerekebilir. Kardiyak hastalık öyküsü olan çocuklara veya adolesanlara ilişkin hiçbirveri yoktur.

Hipertrisl is er idem i

Hipertrigliseridemi ve bazen ciddi olabilen hipergliseridemi alevlenmesi gözlenmiştir. Bu nedenle lipit düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Psöriasis ve sarkoidoz hastaları

İnterferon alfanın önceden var olan psoriyatik hastalık ve sarkoidozu alevlendirdiğine dair raporlar nedeniyle, psöriasis veya sarkoidozlu hastalarda INTRON-A PENkullanımı yalnızca potansiyel yarar potansiyel riskten üstünse tavsiye edilir.

Böbrek ve karaciğer araft reddi

Ön veriler, interferon alfa tedavisinin böbrek graft reddi oranında artış ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Karaciğer graft reddi de bildirilmiştir.

Oto-antikorlar ve otoimmun bozukluklar

Alfa interferonlar ile tedavi sırasında otoantikorların ve otoimmün bozuklukların geliştiği bildirilmiştir. Otoimmün bozukluk gelişimine yatkınlığı olan hastalar dahayüksek risk altında olabilirler. Otoimmün bozukluk ile uyumlu belirti ve semptomlarıolan hastalar dikkatle değerlendirilmeli ve interferon tedavisine devam edilmesininyarar/risk oranı tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Kronik hepatit C,Monoterapi (tiroid anormallikleri) ve 4.8).

İnterferonla tedavi edilen kronik hepatit C hastalarında Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu sendrom; gözlerde, işitme sisteminde, beyin-omurilik membranlarında ve deride gelişen, granülomatöz, enflamatuvar birbozukluktur. Söz konusu sendromdan kuşku duyulduğunda, antiviral tedavi kesilmeli vekortikosteroid tedavisi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Birlikte kemoterapi uygulanması:

INTRON-A PEN’in Ara-C, siklofosfamid, doksorubisin, teniposid gibi diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde uygulanması, birlikte uygulanan ilacabağlı olarak yaşamı tehdit edici ya da ölümcül olabilen toksisite riski artışına (şiddet vesüre olarak) yol açabilmektedir. En sık bildirilen yaşamı tehdit edici ya da ölümcülistenmeyen olaylar mukozit, diyare, nötropeni, renal yetmezlik ve elektrolitbozukluğudur. Artan toksisite riski nedeniyle INTRON-A PEN ve birlikte kullanılankemoterapötik ajanlar için dikkatli doz ayarlamaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5).INTRON-A PEN hidroksiüre ile birlikte kullanıldığı zaman, deride gelişebilecekvaskülitin sıklığı ve şiddeti artabilir.

Kronik hepatit B:

Klinik çalışmalarda, aşağıda belirtilen kriterler kullanılmıştır ve kronik hepatit B hastalan, INTRON-A PEN ile tedavi edilmeden önce, bu kriterlerin göz önünde tutulmasıgerekmektedir:

• Hepatik ensefalopati, varis kanaması, assit veya başka klinik dekompansasyon belirtilerinin olmaması

• Bilirubin

• Albümin

• Protrombin zamanı

• Lökosit

• Trombosit

Normal

Pediyatrik < 2 saniye uzama

Pediyatrik > 150.000/mm³

Stabil veya normal sınırlarda Erişkin

< 3 saniye uzama

> 4000/ mm³Erişkin

> 100.000/mm³

Kronik hepatit C:

Klinik çalışmalarda, aşağıda belirtilen kriterler kullanılmıştır ve kronik hepatit C hastaları, INTRON-A PEN ile tedavi edilmeden önce, bu kriterlerin göz önünde tutulmasıgerekmektedir:

Hepatik ensefalopati, varis kanaması, assit veya başka klinik dekompansasyon belirtilerinin olmaması

Bilirubin

Albümin

Protrombin zamanı

Lökosit

Trombosit

< 2 mg/dL

Stabil veya normal sınırlarda

< 3 saniye uzama

> 3000/ mm³

> 70.000/ mm³

Serum kreatinini normal veya normale yakın olmalıdır.

Ribavirin ile kombinasyon tedavisi: İnterferon alfa-2b kronik hepatit C hastalarında ribavirin ile birlikte verilecekse, ayrıca bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgisi (KÜB).

Kronik hepatit C çalışmalarına katılan tüm hastalarda, çalışmaya dahil edilmeden önce karaciğer biyopsisi yapılmıştır ancak belirli bazı hastalarda (örneğin genotip 2 veya 3olanlarda) histolojik doğrulama yapılmaksızın tedavi mümkündür. Tedaviyebaşlanmadan önce karaciğer biyopsisi yapılmasına ihtiyaç olup olmadığı konusunda,güncel tedavi kılavuzlarına danışılmalıdır.

ıı

Monoterapi: INTRON-A PEN ile tedavi edilen, erişkin kronik hepatit C hastalarında seyrek olarak hipotiroidizm ya da hipertiroidizm şeklinde tiroid anormalliklerigelişmiştir. INTRON-A PEN tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda genel olarakhastaların %2.8’inde tiroid anormallikleri gelişmiştir. Bu anormallikler, tiroiddisfonksiyonuna yönelik klasik tedaviyle kontrol altında tutulmuştur. INTRON-APEN’in tiroid durumunu hangi mekanizmayla değişikliğe uğrattığı bilinmemektedir.Kronik hepatit C hastalarında INTRON-A PEN tedavisine başlanmadan önce,serumdaki TSH (tiroid stimülan hormon) düzeyleri değerlendirilmelidir. Budeğerlendirme sırasında ortaya çıkarılan herhangi bir tiroid anormalliğinde klasiktedaviler uygulanmalıdır. TSH düzeyleri ilaç tedavisiyle normal sınırlar içerisindetutulabiliyorsa, INTRON-A PEN tedavisine başlanabilir. INTRON-A PEN tedavisisırasında olası tiroid disfonksiyonuyla bağdaşan belirtiler gelişen hastalarda, TSHdüzeyleri ölçülmelidir. Tiroid disfonksiyonu varlığında, TSH düzeyleri ilaçlarla normalsınırlar içerisinde tutulabiliyorsa, INTRON-A PEN tedavisine başlanabilir. INTRON-APEN tedavisinin kesilmesi, tedavi sırasında gelişen tiroid disfonksiyonunu ortadankaldırmamıştır (ayrıca bkz. Çocuklar ve ergenler, Tiroid fonksiyonunun izlenmesi).

Çocuklar ve ersenler için spesifik tiroid fonksiyonunun izlenmesi İnterferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen çocukların yaklaşık% 12’sinde TSH düzeylerinin yükseldiği, %4’ünde ise geçici olarak normalin altsınırının altına indiği görülmüştür. INTRON-A PEN tedavisine başlanmadan önce TSHdüzeyleri değerlendirilmeli ve bu testlerde tiroid fonksiyonunda görülen herhangi biranormallik klasik ilaçlarla tedavi edilmelidir. Tiroid fonksiyonu bu tedaviyle normalsınırlar arasında tutulabiliyorsa, INTRON-A PEN tedavisi başlatılabilir. İnterferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi sırasında tiroid disfonksiyonu gözlenmiştir.Tiroid anormallikleri saptanırsa, hastanın tiroid durumu klinik yönden uygun şekildedeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. INTRON-A PEN tedavisinin kesilmesi tedavisırasında gelişen tiroid bozukluğunun düzelmesini sağlamaz. Çocuklar ve ergenler her 3ayda bir, tiroid disfonksiyonuna ait kanıtlar yönünden (örneğin TSH düzeylerininölçülmesiyle) izlenmelidir.

HCV/HIV Ko-enfeksivonu: HIV ile ko-enfekte olan ve HAART (ileri derecede etkili anti-retroviral tedavi) uygulanan hastalarda laktik asidoz gelişme riski artmış olabilir.INTRON-A PEN ve ribavirin HAART tedavisine ilave edilirken, ihtiyatlı olmak gerekir(bkz. ribavirin KÜB). INTRON-A PEN ve ribavirin kombinasyon tedavisininzidovudinle birlikte kullanıldığı hastalarda anemi riski yükselebilir.

İleri evre sirozu olan ve HAART alan, HIV ile ko-enfekte hastalarda hepatik dekompansasyon ve ölüm riski artmış olabilir. Bu hasta alt grubunda ribavirin ilebirlikte veya ribavirin olmadan alfa interferonların tedaviye eklenmesi, söz konusuriskin artmasına neden olabilir.

Dental ve periodontal bozukluklar

Ribavirin ve interferon kombinasyon tedavisi alan hastalarda, diş kaybına neden olabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir. Buna ek olarak, ribavirin ve interferonalfa-2b kombinasyonu ile uzun süreli tedavi gören hastalarda, ağız kuruluğunun dişlere veağzın müköz membranlanna zarar verici etkisi olabilir. Hastalar, dişlerini her gün iki kezfırçalamalı ve düzenli diş muayenesi yaptırmalıdır. Ayrıca, bazı hastalarda kusmagörülebilir. Eğer bu reaksiyon görülürse, kusmanın hemen ardından hastalara ağızlarınıiyice çalkalamaları önerilmelidir.

Laboratuvar Testleri

INTRON-A PEN ile sistemik tedavi öncesinde ve tedavi boyunca, periyodik olarak tüm hastalarda standart hematolojik testler ve kan biyokimyası testleri (tam kan sayımı ve althücre grupları, trombosit sayımı, elektrolitler, karaciğer enzimleri, serum bilirübin,serum protein ve serum kreatinin düzeyleri) yapılmalıdır.

Hepatit B veya C tedavisi sırasında, önerilen test takvimi 1, 2, 4, 8, 12, 16. haftalar ve daha sonra tedavi boyunca iki ayda bir şeklindedir. INTRON-A PEN tedavisi sırasındaALT yükselirse (başlangıcın >2 katı), karaciğer yetmezliğine ilişkin belirti vesemptomlar gözlenmediği sürece INTRON-A PEN tedavisine devam edilebilir. ALTyükselmesi sırasında protrombin zamanı, ALT, alkali fosfataz, albümin ve bilirübindüzeylerini içeren karaciğer fonksiyon testleri iki haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

Malign melanom için tedavi gören hastalarda, karaciğer fonksiyonu, lökosit sayıları ve alt hücre grupları tedavinin indüksiyon fazı süresince haftada bir, idame fazı süresinceise ayda bir kez ölçülmelidir.

Fertilite Üzerine Etkisi

İnterferon, fertiliteyi bozabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

Intron A PEN’in içeriğindeki bazı yardımcı maddeleri ile ilgili önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara INTRON-A PEN ile tedavi sırasında bitkinlik, uyku hali ya da zihin bulanıklığı gelişebileceği konusunda bilgi verilmelidir; hastalara araç ya da makinekullanmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir.