İstenmeyen etkiler

Tek kemoterapötik ajan olarak ENDOXAN uygulanan hastalarda doz sınırlayıcı toksisiteler kemik iliği baskılanması ve ürotoksisitedir. UROMITEXAN (INN:mesna) ya da güçlü bir hidrasyon ile yapılan yeterli tedavi, mesane toksisitesinin sıklığını ve ciddiyetini önemli ölçüde azaltabilir. Diğer sık görülen yan etkiler alopesi, mide bulantısı ve kusmayı içerir.

ENDOXAN tedavisi gören hastalarda aşağıdaki yan etkiler görülebilir. Bu etkilerin sıklığı aşağıdaki şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyonlar

Yaygın olmayan: Pnömoni, Sepsis Çok seyrek: Septik şok

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar (kistleri ve polipleri de içerir)

Seyrek: Sekonder tümörler, Mesane kanseri, Miyelodisplastik değişiklikler,

İdrar yollarında kanser, Akut lösemi

Çok seyrek: Tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosüpresyon, Lökopeni, Nötropeni

Yaygın: Nötropenik ateş

Yaygın olmayan: Trombositopeni, Anemi

Çok seyrek: Hemolitik üremik sendrom, Yaygın damar içi pıhtılaşma

İmmün sistem bozuklukları

Çok yaygın: İmmünosüpresyon

Yaygın olmayan: Anafilaktoid reaksiyonlar, Aşırı duyarlılık reaksiyonları Çok seyrek: Anafilaktik Şok

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ovulasyon bozuklukları, Dişi seks hormonlarının düzeyinde

düşüklük

Seyrek: Geri dönüşümsüz ovulasyon bozuklukları

Çok seyrek: SIADH (Uygunsuz ADH Sendromu)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi

Seyrek: Dehidrasyon

Çok seyrek: Su tutulumu, Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları Seyrek: Baş dönmesi

Çok seyrek: Konvülsiyonlar, Parestezi, Tat alma bozukluğu, Hepatik

ensefalopati

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Çok seyrek: Görme bozukluğu, Aşırı duyarlılığa bağlı konjunktivit ve gözde

ödem

Kalp hastalıkları

Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, Kalp yetmezliği, Taşikardi

Seyrek: Aritmi, Ventriküler aritmi, Supraventriküler aritmi

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, Ventriküler fibrilasyon, Angina pektoris,

Miyokard enfarktüsü, Kalp durması, Miyokardit, Perikardit

Damar hastalıkları

Seyrek: Kanama

Çok seyrek: Tromboembolizm, Kan basıncında değişiklikler

Solunum sistemiyle ilişkili hastalıklar

Çok seyrek: Bronkospazm, Nefes darlığı, Öksürük, İnterstisyel pnömoni,

Pnömoni, Kronik interstisyel pulmoner fibroz, Toksik pulmoner ödem, Plevral efüzyon, Akut respiratuvar distres sendromu (ARDS), Spesifik olmayan akciğer bozuklukları, Hipoksi, Pulmoner hipertansiyon

Mide-barsak sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Mide bulantısı, Kusma

Seyrek: İshal, Stomatit, Kabızlık, Karın ağrısı.

Çok seyrek: Assit, Ülserasyon, Hemorajik kolit, Akut pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon bozuklukları, Hepatit

Çok seyrek: Veno-oklüsif karaciğer hastalığı, Hepatomegali, Sarılık, Hepatit

virüsünün aktivasyonu.

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın olmayan: Kellik

Seyrek: Ciltte kızarıklık, Dermatit, Deride inflamasyon.

Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu, Epidermal nekroliz, Ciddi deri

reaksiyonları, Avuç içlerinin, el tırnaklarının ve ayak tabanlarının renklerinin bozulması, Enflamatuvar kaşıntı, Işınlama yapılan alanda eritem.

Kas iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz, Kramp

Böbrekler ve üriner sistem hastalıkları

Çok yaygın: Sistit, Mikrohematuri

Yaygın: Hemorajik sistit, Makrohematüri

Çok seyrek: Subüretral kanama, Mesane duvarı ödemi, İnterstisyel

enflamasyon, Mesane fibrozisi ve sklerozu, Böbrek yetmezliği, Böbrek bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Spermatogenez bozukluğu, Ovulasyon bozukluğu, Amenore

Seyrek: Kalıcı Oligospermi, Azospermi, Amenore

Genel bozukluklar ve uygulama yeriyle ilgili durumlar

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Titreme, Asteni, Yorgunluk, Güçsüzlük, Halsizlik, Mukozit.

Seyrek: Göğüs ağrısı.

Çok seyrek: Baş ağrısı, Ağrı, Enjeksiyon yeri reaksiyonları ( örn. flebit ), Çoklu

organ yetmezliği.

Araştırmalarla bulunan hastalıklar

Yaygın olmayan: EKG değişiklikleri, Azaltılmış LVEF, Artmış LDH, Artmış C-

reaktif protein

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, SGOT artışı, SGPT artışı, Gama-GT

artışı, ALP artışı, Bilirubin artışı.

Çok seyrek: Kilo artışı, Kan basıncında düşme, Kreatinin değerlerinde artış.

Yaralanmalar, zehirlenmeler ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Çok seyrek: Radyasyona bağlı cilt değişikliklerinin ortaya çıkması, Dermatit.

Görülen yan etkilerle ilişkili daha ileri bilgiler aşağıdaki gibidir:

- Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Genellikle ciddi kemik iliği depresyonu nötropenik ateşe ve çok seyrek olarak, ölümcül olabilen sepsise (yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara) dönüşen pnömoni gibi sekonder enfeksiyonlara neden olabilir. Artmış C-reaktif proteini değerleri, ateş vb. enfeksiyon reaksiyonlarının varlığını gösterebilir.

- İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar (kistleri ve polipleri de içerir): Genel olarak sitotoksik tedavide olduğu gibi, ENDOXAN tedavisinde de, geç bir sekel olarak sonradan seyrek olarak sekonder tümörler ve prekürsörlerinin gelişme riski vardır. Kısmen akut lösemilere dönüşen miyelodisplastik değişikliklerin yanı sıra üriner sistem kanseri riski artar. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar UROMITEXAN’ın (INN:mesna) yeterli uygulanmasıyla mesane kanseri riskinin önemli ölçüde azaltılabileceğini kanıtlamıştır.

Çok seyrek olarak büyük kemo-hassasiyetli tümörlerin hızlı tepkisinden kaynaklanan tümör lizis sendromu rapor edilmiştir.

Diğer sitotoksikler gibi siklofosfamidin de belirli laboratuvar testlerinde mutajen, teratojen ve karsinojen olduğu gösterilmiştir. Siklofosfamid tedavisinden sonra aşırı bir akut lösemi ve mesane kanseri riski vardır.

- Kan ve lenfatik sistem hastalıkları / Damar hastalıkları / İmmün sistem bozuklukları:

Verilen doza bağlı olarak, lökopeni, nötropeni ve trombositopeniyi içerecek şekilde sıklıkla değişik derecelerde miyelosüpresan etki ortaya çıkabilir. Bu durum kanama ve anemi riskinin artmasına yol açar. Lökosit ve trombositlerin en düşük seviyelerine çoğunlukla tedavinin 1. ve 2. haftalarında ulaşılır. Kemik iliği görece hızlı bir şekilde iyileşir ve yaklaşık 20 gün sonra kan değerleri genellikle normale döner. Birkaç tedavi siklusu geçinceye kadar çoğunlukla anemi gelişmez. Önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi görmüş hastalarda ve böbrek bozukluğu olanlarda daha ciddi kemik iliği baskılanması beklenmelidir.

Özel terapötik endikasyonlar (bkz. 4.1.) için kullanılan immünosüpresif özellikler, enfeksiyonlar gibi (önceden varolan enfeksiyonların reaktivasyonu ya da kötüleşmesini de içeren) immünosüpresyona bağlı komplikasyonlara neden olabilir.

Tromboembolizm ve periferik iskemi, yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) ya da hemolitik üremik sendrom gibi altta yatan hastalıktan kaynaklanabilen ancak aynı zamanda ENDOXAN’la kemoterapi uygulanırken de meydana gelebilecek çok seyrek karşılaşılan belli bazı komplikasyonlar vardır.

- Hepatobiliyer hastalıklar / Araştırmalar sonucu bulunan hastalıklar:

Seyrek olarak, ilgili laboratuvar test değerlerindeki ve karaciğer enzimlerindeki (SGOT, SGPT, gama-GT, alkalen fosfataz ve bilirubin) artışla belirlenen karaciğer fonksiyon bozuklukları ve hepatit bildirilmiştir. Bilirubin artışıyla birlikte kolestaz görülen olgularda, çok seyrek olarak sarılık bildirilmiştir.

Pek sık olmasa da, kan laktat dehidrogenaz (LDH) değerlerinin yükselmesi, ENDOXAN’ı da içeren kematerapötiklerin neden olduğu karaciğer fonksiyon bozukluğundan kaynaklanabilir. Ancak bu habis tümörlerdeki hücre yıkımının da bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. Bu yüzden açıkça ENDOXAN tedavisine bağlanamaz.

Busulfan ile birlikte yüksek dozda ENDOXAN alan ya da alojenik kemik iliği transplantasyonu sırasında ENDOXAN’la birlikte, tüm vücuduna ışınlama yapılan hastaların yaklaşık %15-50’sinde veno-oklüsif karaciğer hastalığı (VOD) gözlenir. Buna karşın, tek başına yüksek doz ENDOXAN alan aplastik anemili hastalarda çok seyrek olarak VOD gözlenir. Sendrom tipik olarak transplantasyondan sonra 1-3 hafta içinde ortaya çıkar ve ani kilo alma, hepatomegali, assit, hiperbilirubinemi ve portal hipertansiyon bulgularıyla belirlenir. Çok seyrek olarak hepatik ensefalopati de gelişebilir. Hastada VOD gelişmesine neden olduğu bilinen faktörler, önceden varolan hepatik fonksiyon bozuklukları, hepatotoksik ilaç tedavisinin yüksek dozda kemoterapiyle eş zamanlı olarak yapılması ve özellikle hazırlama tedavisinde alkilleyici ajan busulfanın kullanılmasıdır.

Çok seyrek olgularda, önceden varolan hepatit virüsünün aktivasyonu bildirilmiştir.

- Böbrek ve üriner sistemle ilişkili hastalıklar / Araştırmalar sonucu bulunan hastalıklar:

Mesane: Siklofosfamid metabolitleri, idrara atılımdan sonra eferent idrar yolunda ve özellikle de mesanede değişikliklere neden olur. Hemorajik sistit, mikrohematuri ve makrohematuri ENDOXAN’la tedavinin en yaygın doza bağlı komplikasyonlarıdır ve tedavinin kesilmesini gerektirir. Sistit çok yaygın olarak meydana gelir ve genellikle başlangıçta bakterisizdir; sekonder bakteriyel kolonizasyon takip edebilir. Çok seyrek olarak, öldürücü hemorajik sistit olguları bildirilmiştir. Yine çok seyrek olarak mesane duvarı ödemi, subüretral kanama, fibrozis ile birlikte interstisyel enflamasyonlar ve mesane duvarı sklerozu potansiyeli de gözlenmiştir.

Böbrek: Böbrek fonksiyonlarının bozulması çok seyrek karşılaşılan bir yan etkidir. Özellikle böbrek fonksiyonlarında azalma öyküsü bulunan hastalarda akut veya kronik böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler bozukluk meydana gelebilir. Çok seyrek olgularda, böbrek yetmezliğine kadar gidebilir. Özellikle yüksek dozlarda ENDOXAN uygulandıktan sonra, tüm bu böbreklerle ilgili yan etkiler, kreatinin veya BUN değerlerinin yükselmesini de içerir.

- Mide-barsak sistemiyle ilişkili hastalıklar:

Mide bulantısı ve kusma gibi gastrointestinal yan etkiler çok yaygın görülen doza bağlı advers reaksiyonlardır. Hastaların yaklaşık %50’sinde, orta ve ciddi seviyelerde görülür. Anoreksi, ishal, kabızlık ve stomatitten ülserasyonlara kadar uzanan enflamatuvar mukoza (mukozit) reaksiyonları seyrek olarak gerçekleşir. Çok seyrek gastrointestinal kanama ve hemorajik kolit bildirilmiştir.

Kusma ve ishal durumlarında çok seyrek olgularda dehidrasyon gelişebilir.

Çok seyrek olgularda akut pankreatit gelişebilir.

Seyrek olgularda gastrointestinal bozukluklarla birlikte karın ağrısı bildirilmiştir.

- Sinir sistemi hastalıkları:

Seyrek olgularda baş dönmesi atakları tanımlanır. Çok seyrek olgularda nöropatik ağrının ya da tat alma bozukluğunun, istem dışı kas kasılmalarının yanı sıra parestezi, periferal nöropati, polinöropati gibi nörotoksik yan etkiler bildirilmiştir.

- Göz hastalıkları:

Seyrek olarak geçici bulanık görme ve çok seyrek olarak görme bozukluğu bildirilmiştir.

- Kalp hastalıkları:

ENDOXAN kaynaklı kardiyotoksisiteye bağlı olarak, kan basıncındaki küçük değişikliklerden, EKG değişikliklerinden ve aritmilerden, düşük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlu (LVEF) sekonder kardiyomiyopatiye ve çok seyrek olarak ölümcül olabilecek kalp yetmezliğine kadar geniş bir yelpazede kardiyak etkiler görülebilir.

ENDOXAN kardiyotoksisitesinin klinik semptomları, örneğin göğüs ağrısı ve angina pektoris atakları şeklinde ortaya çıkabilir.

Seyrek olarak ventriküler, supraventriküler aritmiler bildirilmiştir. ENDOXAN tedavisi altındayken çok seyrek olarak atriyal veya ventriküler fibrilasyon ve kardiyak arrest meydana gelebilir. Çok seyrek olgularda miyokardit, perikardit ve miyokard infarktüsü bildirilmiştir. Özellikle yüksek dozlarda ENDOXAN (120 - 240 mg/kg) uygulandıktan sonra ve/veya ENDOXAN antrasiklinler ve pentostatin gibi diğer kardiyotoksik ilaçlarla birlikte uygulandığında, kardiyotoksisite artar. Kalp bölgesine önceden radyoterapi uygulanmış hastalarda da kardiyotoksik etki artabilir.

- İmmün sistem hastalıkları / Damar hastalıkları (Aşırı duyarlılık reaksiyonları)

Ciltte kızarıklık, titreme, ateş, taşikardi, bronkospazm, nefes darlığı, ödem, ateş basması ve kan basıncında düşme gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları çok sık olmamakla birlikte görülebilir. Konjunktivit ve göz ödemi gibi semptomlar çok seyrek olarak aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla birlikte bildirilmiştir.

Çok seyrek olgularda anafilaktoid reaksiyonlar anafilaktik şoka ilerleyebilir.

ENDOXAN’ın immünosüpressif etkileri için kan ve lenfatik sistemle ilişkili hastalıklar bölümüne bakınız.

- Endokrin hastalıklar / Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok seyrek olgularda hiponatremi ile birlikte SIADH (uygunsuz antidiüretik hormon sendromu, Schwartz-Bartter sendromu) ve su retansiyonu ile ilgili semptomlar (konfüzyon, kramplar) gözlenmiştir. Ovulasyon bozuklukları pek sık gözlenmemiştir (üreme sistemiyle ilişkili hastalıklara da bakınız).

Anoreksinin pek sık görülmediği, dehidrasyonun seyrek olarak görüldüğü, su retansiyonu ve hiponatreminin ise çok seyrek görüldüğü bildirilmiştir.

Siklofosfamid tedavisi almakta olan hastalarda karbonhidrat metabolizmasında bir değişiklik görülebilir. Pankreatit, makrositoz ve hiperglisemi ya da hipoglisemi gibi diğer yan etkiler de bildirilmiştir.

- İskelet - kas sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

Çok seyrek olgularda ENDOXAN tedavisi kaslarda güçsüzlüğe yol açabilir ve rabdomiyolizis gelişmesine katkıda bulunan faktörlerden biri de olabilir.

- Deri ve cilt altı doku hastalıkları

Alopesi çok yaygın görülen bir yan etkidir ve kelliğe dönüşebilir. ENDOXAN tedavisinin kesilmesiyle genellikle normale döner.

Çok seyrek olgularda avuç içlerindeki, el tırnaklarındaki ve ayak tabanlarındaki derinin renginin değiştiği (pigmentasyon) bildirilmiştir. Seyrek olarak, derinin ve mukozanın enflamasyonu şeklinde kendini gösteren, dermatit görülür. Çok seyrek olgularda Stevens Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve palmar - plantar eritrodisestezi sendromu gibi ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir.

Radyasyon tedavisinin hemen ardından yapılan ENDOXAN tedavisinden sonra, çok seyrek olarak enflamatuvar kaşınma ve radyasyon alanında eritem (radyasyona bağlı dermatit) bildirilmiştir.

- Solunum sistemiyle ilişkili hastalıklar

Solunum bozuklukları semptomları genellikle hipoksi, bronkospazm, nefes darlığı ya da öksürüktür.

Çok seyrek olgularda kronik interstisyel pulmoner fibrozise kadar gidebilen pnömoni veya intersitisyel pnömoni gelişebilir. Özellikle pulmoner fibrozis geç ortaya çıktığında geri dönüşümsüz olabilir ve ölümle sonuçlanabilir. Çok seyrek olarak, bazen de pulmoner fibrozis komplikasyonu olarak, pulmoner veno-oklüzif hastalık meydana gelebilir.

Çok seyrek olgularda toksik pulmoner ödem, pulmoner hipertansiyon, pulmoner embolizm ve plevral efüzyon bildirilmiştir.

ENDOXAN tedavisi sırasında çok seyrek olarak, ölüme yol açabilecek solunum distresi sendromu ve solunum yetmezliği olguları bildirilmiştir.

- Üreme sistemiyle ilgili hastalıklar / Endokrin hastalıklar

Alkilleyici etkisi nedeniyle siklofosfamid sık olmamakla birlikte - seyrek olarak geri dönüşümsüz - spermatogenez bozukluğuna neden olur; azospermiye ve/veya kalıcı oligospermiye yol açar. Pek sık olmamakla birlikte, seyrek olarak geri dönüşümsüz ovulasyon bozuklukları gözlenmiştir. Sık rastlanmayan amenore ve dişi seks hormonlarının düzeyinde azalma bildirilmiştir.

- Genel bozukluklar ve uygulama yeriyle ilgili sorunlar

ENDOXAN tedavisi altındayken, aşırı duyarlılık reaksiyonlarında ya da nötropeni varlığında sıklıkla ateş meydana gelebilir ve nötropeni varlığında enfeksiyonlarla ilişkilendirilmelidir. Çok seyrek olgularda kaynağı bilinmeyen ateş gözlenmiştir.

Halsizlik, yorgunluk, güçsüzlük gibi astenik durumlar kanser hastalarında yaygın olarak karşılaşılan komplikasyonlardır. Ancak, diğer sitostatik tedavilerde olduğu gibi ENDOXAN da bu tür semptomları artırabilir.

Çok seyrek olarak, ekstravazasyona bağlı enjeksiyon yeri reaksiyonları ortaya çıkabilir. Bunlar eritem, enflamasyon ya da flebit olarak ortaya çıkabilir.

- Çok seyrek olgularda, farklı formlarda ağrı (ör. baş ağrısı ya da artralji gibi) bildirilmiştir. Seyrek olgularda yan etkiler birden fazla organ sistemini içerebilir (ör. ARDS, kalp yetmezliği ve septik şok) ve ölümcül çoklu organ yetmezliğine yol açabilir.