Uyarılar

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Çok sayıda selektif ve non-selektif COX-2 inhibitörü ile yapılan, 3 yıla varan klinik çalışmalarda ölümcül olabilen, ciddi kardiyovasküler (KV) trombotik olay, miyokardinfarktüsü ve inme riskinde artma olduğu görülmüştür. Selektif veya non-selektif COX-2inhibitörü tüm NSAİİ’ler benzer risk taşıyabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu veyakardiyovasküler hastalık riski taşıdığı bilinen hastalar daha yüksek risk altında olabilir. NSAİİtedavisi gören hastalarda advers kardiyovasküler olay görülme riski olasılığını azaltmak içinen düşük etkili doz, mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Önceden görülmüş birkardiyovasküler semptom olmasa bile hekim ve hasta bu tür olayların gelişmesine karşı tetikteolmalıdır. Hasta, ciddi kardiyovasküler olayların semptomları ve/veya belirtileri ve bunlarıngörülmesi halinde yapması gerekenler konusunda önceden bilgilendirilmelidir.

Eş zamanlı olarak aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımına bağlı artmış ciddi kardiyovasküler trombotik olay riskini azalttığı yönünde tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. NSAİİ’lerinaspirinle eş zamanlı olarak kullanımı ciddi Gİ olay görülme riskini arttırmaktadır.

İndometazin için böyle bir riski dışarıda bırakabilecek yeterli veri bulunmamaktadır. Kontrolsüz hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, kanıtlanmış iskemik kalp hastalığı,periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar ancak dikkatlideğerlendirmeden sonra indometazin ile tedavi edilmelidir.

Kardiyovasküler hastalık için risk faktörleri (örneğin; hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara içme) olan hastaların uzun süreli tedavisine başlamadan önce de benzerdeğerlendirme yapılmalıdır.

Hipertansiyon:

Diğer tüm NSAİİ’lerde olduğu gibi, indometazin da hipertansiyon oluşumuna veya daha önceden mevcut olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olur ve bu iki durum dakardiyovasküler olay riskinin artmasına neden olabilir. Tiyazid grubu diüretikler ya da loopdiüretikler ile tedavi edilen hastaların NSAİİ’leri kullanırlarken diüretik tedaviye yanıtlarıazalabilir. İndometazin da dahil, NSAİİ’ler hipertansiyonlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.İndometazin tedavisi başlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncı (KB) yakındanizlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

İndometazin dahil NSAİİ’ler ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı retansiyonu (tutulumu) ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle indometazin sıvı retansiyonu veya kalp yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Bazen baş dönmesi ve denge bozukluğunun eşlik ettiği baş ağrısı genellikle tedavinin ilk döneminde görülebilir. Tedaviye düşük dozla başlanması ve kademeli olarak arttırılması başağrısı insidansını genellikle azaltacaktır. Terapiye devam edilmesiyle veya dozajınazaltılmasıyla bu semptomlar sıklıkla ortadan kaybolacaktır ancak dozun azaltılmasınarağmen baş ağrısının devam etmesi durumunda, ENDOL bırakılmalıdır. Hastalar, başdönmesi yaşayabilecekleri konusunda uyarılmalıdır ve baş dönmesi yaşamaları durumunda,araba kullanmamalı ve dikkat gerektiren, potansiyel olarak tehlikeli faaliyetlerdebulunmamalıdırlar.

ENDOL, bronşiyal astım öyküsü olan hastalarda ve psikiyatrik rahatsızlıklar, epilepsi veya parkinsonizm olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır çünkü indometasin bu rahatsızlıklarıkötüleştirebilir.

Steroid olmayan anti-inflamatuar ajanlar, gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalara dikkatle verilmelidir.

ENDOL’un oral olarak yemekle veya bir antasitle verilmesi yoluyla gastrointestinal rahatsızlıklar en aza indirilebilir. Dozun azaltılmasıyla genellikle yok olurlar; yok olmazlarsa,tedaviye devam edilmesinden doğacak risklere karşılık olası faydalar değerlendirilmelidir.Gastrointestinal kanamanın görülmesi durumunda, ENDOL derhal kesilmelidir.

Özofagus, mide, duodenum veya ince ya da kalın barsağın perforasyonu ve hemorajisi de dahil olmak üzere tekli veya çoklu ülserler, ENDOL’le bildirilmiştir. Bazı durumlardaölümler bildirilmiştir. Nadir olarak barsak ülseri; stenoz ve obstrüksiyon ileilişkilendirilmiştir.

Belirgin bir ülser oluşumu ve önceden var olan sigmoid lezyonların perforasyonu (divertikül, karsinom vb.) olmadan gastrointestinal kanama görülmüştür. Ülseratif kolit hastalarındaartmış karın ağrısı veya ülseratif kolitin ve bölgesel ileitin gelişmesi nadir olarak bildirilmiştir.NSAİİ’ler, önceden ülser hastalığı veya Gİ kanama hikayesine sahip hastalara (Bkz. Bölüm4.3. Konrendikasyonlar) ve yaşlılara reçetelenirken son derece dikkatli olunmalıdır. Yapılançalışmalar, NSAİİ kullanan, önceden peptik ülser ve/veya Gİ kanama hikayesine sahiphastalarda, bu risk faktörlerine sahip olmayan hastalara kıyasla Gİ kanama gelişme riskinin 10kat fazla olduğunu göstermiştir. NSAİİ’ler ile tedavi edilen hastalarda Gİ kanama riskiniarttırabilecek diğer faktörler; oral kortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla tedavi,

NSAİİ’ler ile tedavinin uzaması, sigara kullanımı, alkol kullanımı, ilerlemiş yaş ve genel sağlık durumunun kötü olmasıdır. Ölümcül Gİ olaylar hakkındaki spontan raporların çoğuyaşlı ve zayıf bünyeli hastalarda bildirilmiştir; bu nedenle bu popülasyonda tedaviuygulanırken özellikle dikkatli olmak gerekmektedir.

Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, hastalar mümkün olan en kısa süreyle ve en düşük etkili NSAİİ dozu ile tedavi edilmelidir. Hastalar ve hekimler NSAİİtedavisi sırasında Gİ ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları açısından dikkatliolmalıdırlar ve eğer ciddi Gİ olaylardan şüphelenirse hemen ek bir değerlendirme yapılmalıve ek bir tedaviye başlanmalıdır. Eğer ciddi advers olay ortadan kalkmazsa, NSAİİ tedavisidurdurulmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİİ’leri içermeyen alternatif tedavilerplanlanmalıdır.

Gastrointestinal toksisite öyküsü olan hastalar (özellikle de yaşlılar) özellikle tedavinin ilk evrelerinde tüm olağandışı abdominal semptomları (gastrointestinal kanama) bildirmelidir.Ülser gelişimi veya kanama riskini arttırabilecek tıbbi ürünleri, örneğin: oral kortikosteroidler,varfarin gibi antikoagülanlar, selektif serotonin-geri alınım inhibitörleri ya da asetilsalisilikasit gibi antitrombosit ajanlar, birlikte kullanan hastalarda dikkatli olunması tavsiyeedilmelidir ( Bölüm 4.5 İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).

İndometazin tedavisi uygulanan hastalarda gastrointestinal hastalık (ülseratif kolit, Crohn hastalığı) öyküsü olan hastalara dikkatle verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen Etkiler).Yaşlı hastalarda NSAİİ’lerle ilişkili advers reaksiyonların (özellikle ölümle sonuçlanabilengastrointestinal kanama ve perforasyon) sıklığıartmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3.

ENDOL alan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve periferik ödem gözlemlenmiştir. Bu nedenle; kardiyak işlev bozukluğu, hipertansiyon veya sıvı retansiyonuna meyli arttıracak diğerdurumları olan hastalarda ENDOL dikkatle kullanılmalıdır.

ENDOL’un oral olarak yemekle veya bir antasitle birlikte verilmesi yoluyla gastrointestinal rahatsızlıkları en aza indirilebilir. Bu rahatsızlıklar, dozun azaltılmasıyla genellikle yokolurlar; yok olmazlarsa, tedaviye devam edilmesinden doğacak risklere karşılık olası faydalardeğerlendirilmelidir. Gastrointestinal kanamanın görülmesi durumunda, ENDOL derhalkesilmelidir.

ENDOL supozituvarla zaman zaman tenesmus ve rektal mukozanın iritasyonu bildirilmiştir. ENDOL, enfeksiyonun belirtilerini ve semptomlarını maskeleyebilir. ENDOL, mevcut ancakkontrol edilen enfeksiyonu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Romatoid artrit olan hastalarda, altta yatan bir hastalıkla veya tedaviyle ilişkili olabilecek göz değişiklikleri görülebilir. Bu nedenle, kronik romatoid hastalığında, düzenli aralıklarlaoftalmolojik muayeneler tavsiye edilir. Göz değişikliklerinin gözlemlenmesi durumundatedaviyi kesiniz.

Periferik kan (anemi), karaciğer işlevi veya gastrointestinal kanal üzerindeki her tür istenmeyen etkinin erken teşhisine olanak tanımak için hastalar düzenli olarakgözlemlenmelidir.

ENDOL, platelet agregasyonunu engelleyebilir. Bu etki genellikle ENDOL’un kesilmesini takip eden 24 saat içinde ortadan kalkar. Normal yetişkinlerde kanama süresi uzar (ancaknormal aralıkta). Altta yatan hemostatik bozuklukları olan hastalarda bu etki artabileceğinden,koagülasyon bozuklukları olan hastalarda ENDOL dikkatle kullanılmalıdır.

Diğer steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlarda olduğu gibi; uzun süreli indometasin uygulanan hastalarda; hematüri, proteinüri ve zaman zaman nefrotik sendromla akutinterstisiyel nefrit bildirilmiştir.

Renal perfüzyonun sağlanmasında renal prostaglandinlerin majör rol oynadığı, azalmış renal kan akışı olan hastalarda, steroid olmayan anti-inflamatuar ajanın uygulanması, belirgin renaldekompensasyonu hızlandırabilir. Bu reaksiyonun ortaya çıkmasında en büyük riski taşıyanhastalar; renal veya hepatik fonksiyon bozukluğu, diabetes mellitus, ileri yaş, ekstraselülerhacim deplesyonu, konjestif kalp yetmezliği, sepsis olan veya her tür nefrotoksik ilacı eşzamanlı kullanan hastalardır. Steroid olmayan anti-inflamatuar ilaç dikkatle verilmeli veazalmış renal rezervi olan hastalarda renal işlev izlenmelidir. Steroid olmayan anti-inflamatuar ilacın kesilmesini genellikle tedavi öncesi duruma geri dönüş takip eder.Hiperkalemi de dahil olmak üzere plazma potasyum konsantrasyonundaki artışlar, renalbozukluk olmayan bazı hastalarda bile bildirilmiştir. Normal renal fonksiyonu olan hastalarda,bu etkiler hiporeninemik-hipoaldosteronizm durumuna bağlanmıştır (bkz. 4.5 ‘Diğer tıbbiürünlerle ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri’).

ENDOL öncelikle böbreklerden atıldığından, renal fonksiyonu anlamlı ölçüde bozulmuş olan hastalar yakından izlenmelidir; aşırı ilaç birikimini önlemek için daha düşük günlük dozkullanılmalıdır.

Renal etkiler:

Uzun süreli NSAİİ kullanımı renal papiller nekroz ve diğer renal hasarlara yol açmaktadır. Ayrıca, renal prostaglandinler renal perfüzyonun idamesinde kompanse edici bir rol oynadığıiçin, hastalarda renal toksisiste de görülmüştür. Renal kan akışının devamı için renalprostagladinlere bağlı olduğundan hafif (serum kreatinin 150-300 gmol/l) ve orta şiddetli(serum kreatinin 300-700 mol/l) renal bozukluğu olan hastalarda indometazin tedavisidikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Bu durumdaki hastalara NSAİİ uygulanmasıprostaglandin sentezinde ve ikincil olarak da renal kan akışında doza bağlı bir azalmaya sebepolabilmekte, bu da renal dekompansasyonu hızlandırabilmektedir. Böyle bir reaksiyonungözlenme riskinin çok yüksek olduğu hastalar böbrek fonksiyonlarında bozulma, kalpyetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar, diüretik ve anjiyotensin dönüştürücü enzim(ADE) inhibitörü kullananlar ve yaşlılardır. Böbrek bozukluğuna neden olduğu bilinen veyaşüphelenilen ilaçlarla birlikte diüretiklerin alınması durumunda kardiyak bozukluğu olanhastalarda ve büyük ameliyatlar geçiren hastalarda renal fonksiyonlar izlenmelidir. Eğertedavi boyunca renal fonksiyonlar kötüleşirse indometazin tedavisi durdurulmalıdır. NSAİİtedavisinin durdurulmasının ardından genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.NSAİ ilaçlar ve takrolimus ile eşzamanlı tedavi, böbrekte prostasiklin sentezinde azalmadandolayı nefrotoksisite riskini arttırabilir. Bu nedenle, kombinasyon tedavisi almakta olanhastalarda böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

İlerlemiş böbrek hastalıkları:

İndometazinin ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımına ilişkin kontrollü çalışmalardan elde edilmiş bir bulgu bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilerlemiş böbrek hastalığıolan hastalarda indometazin tedavisi önerilmemektedir. Eğer indometazin tedavisininbaşlatılması gerekiyorsa, hastanın renal fonksiyonlarının yakından takip edilmesi önerilir.Anafilaktoid reaksiyonlar:

- Önceden varolanastım). Anafilaktoid reaksiyon görüldüğünde acil servise başvurulmalıdır.

Deri reaksiyonları:

İndometazin da dahil olmak üzere NSAİİ’lerin kullanımıyla ilişkili olarak çok nadir eksfolyatif dermatit, Stevens- Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrolizi (TEN)deiçeren ve bazıları ölümcül olan ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8). Buciddi olaylar herhangi bir uyarı olmaksızın oluşabilir. Hastalar ciddi deri reaksiyonlarınınişaret ve semptomları konusunda önceden bilgilendirilmelidirler ve deri kızarıklığı ya daherhangi bir aşırı duyarlılık belirtisi ilk kez meydana geldiğinde ENDOL kullanımıdurdurulmalıdır.

Hamilelik:

Gebeliğin üçüncü trimesterinde diğer NSAİİ’ler gibi indometazin da kullanılmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun (anne karnında açık olup doğumu takiben kapanması gereken, kalptençıkan iki büyük atardamar [aort ve pulmoner arter] arasındaki açıklık) erken kapanmasınaneden olabilir.

Önlemler

Genel:

İndometazinin kortikosteroid yerine geçmesi veya kortikosteroid eksikliğini tedavi etmesi beklenmemelidir. Kortikosteroidlerin aniden durdurulması, hastalığın alevlenmesine sebepolabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi görmekte olan hastalar, kortikosteroid tedavisinindurdurulmasına karar verilmesi halinde, tedavilerini yavaş ve kademeli olarak azaltmalıdır.Portoperatif yaşlı hastalarda uyarı gerektirmektedir. 65 yaşın üzerindeki hasyalarda renal vehepatik fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir.

ENDOL’nun içeriğindeki indometazinin [ateş ve] enflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, infeksiyöz olmadığıdüşünülenağrılıdurumların komplikasyonlarının

saptanmasında kullanılan tanısal belirtilerin yararlanabilirliğini azaltabilir.

İndometazin kullanımı, siklooksijenaz/prostaglandin sentezini inhibe ettiği bilinen herhangi bir ilaç gibi, fertiliteyi bozabilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmemektedir. Gebekalma güçlüğü olan ya da infertilite tetkikleri yapılan kadınlarda indometazinin kesilmesidüşünülmelidir.

Hepatik etkiler:

İndometazin da dahil olmak üzere NSAİİ alan hastaların %15 kadarında bir veya daha fazla karaciğer testinde üst sınıra kadar yükselmeler meydana gelebilir. Bu laboratuar anomalileriilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedaviye devam edildiğinde kendiliğinden geçebilir.NSAİİ’ler ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık &1’inde ALT ve ASTaktivitelerinde ciddi artışlar (normal düzeyin üst limitinin üç katı veya daha fazla)bildirilmiştir. Ayrıca, seyrek olarak, sarılık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrocu vekaraciğer yetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanmış şiddetli hepatik reaksiyon vakaları dabildirilmiştir.

Düzenli aralıklarla yapılan klinik gözlem ve laboratuar değerlendirmelerinde, günlük 12-16 mg dozlarla tedaviden sonra hepatik yetmezliği olan hastalarda indometazin birikimi(EAA’da artış) oluşabileceği göz önüne alınmalıdır. Bunun dışında, hepatik yetmezliğininsağlıklı olgulara kıyasla indometazinin farmakokinetik parametreleri etkileyebileceğigörülmemiştir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri sebat eder veya kötüleşirse, karaciğer hastalığına uygun klinik belirtiler veya semptomlar gelişirse veya diğer belirtiler (örneğin eozinofili, deridöküntüleri vb.) görülürse ENDOL ile tedavi durdurulmalı ve uygun tetkikler istenmelidir.Hematolojik etkiler:

İndometazin de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastalarda bazen anemi görülür. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, gizli veya bariz Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olaraktanımlanamayan bir etki olabilir. İndometazin da dahil olmak üzere NSAİİ’ler ile uzun sürelitedavi gören hastalar, herhangi bir anemi belirti veya semptomu göstermeseler bilehemoglobin, APTT (Aktivite Parsiyel Tromboplastin Zamanı) ve hematokrit seviyelerinidüzenli olarak kontrol ettirmelidirler.

NSAİİ’lerin bazı hastalarda trombosit agregasyonunu inhibe eden kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bunların trombosit fonksiyonu üzerine etkileri kantitatifaçıdan daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Önceden koagülasyon bozukluğu olanya da antikoagülan kullanan ve trombosit fonksiyon değişikliklerinden dolayı istenmeyenetkilerin görülmesi muhtemel hastalar ENDOL kullanımı sırasında dikkatle izlenmelidir.

Spinal ve ya epidural anestezi şartlarında NSAİİ’ler ve heparin ile eşzamanlı tedavi spinal/epidural hematom riskini arttırır (Bkz Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

İndometazin, trombosit agregasyonunu azaltır ve kanama suresini uzatır ve bu nedenle kanama eğiliminde artış olan hastalara uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Önceden var olan astım:

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım söz konusu olabilir. Aspirine duyarlı olan astımlı hastalarda aspirin kullanımı, ölümle sonuçlanabilenşiddetlibronkospazmla

ilişkilendirilmiştir. aspirin duyarlılığı olan bu hastalarda aspirin ile diğer NSAİİ’ler arasında bronkospazm da dahil olmak üzere çapraz reaksiyon bildirildiğinden, aspirin duyarlılığının buformunun söz konusu olduğu hastalara ENDOL verilmemeli ve önceden astımı olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Laboratuvar testleri:

ENDOL ile uzun tedavi sırasında (3 aydan fazla), bir ihtiyat tedbiri olarak, karaciğer enzimlerinin, hematoloji (hemoglobin), renal fonksiyonların (kreatinin) düzenli olarakizlenmesi gerekir. Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadanortaya çıkabildiğinden, hekimler Gİ kanamanın belirti ya da semptomları açısından hastalarıizlemelidirler. Uzun süreli NSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimyaprofilleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumluklinik belirti ve semptomlar gelişirse ya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili, döküntü, vb.)ortaya çıkarsa ya da karaciğer fonksiyon testleri anormal çıkarsa ya da kötüleşirse ENDOLtedavisi durdurulmalıdır.

Çoğu NSAİİ ilaçlarda olduğu gibi, zaman zaman serum transaminaz aktivitesinde artış, serum bilirubin ya da diğer karaciğer fonksiyon parametrelerinde artışın yanı sıra, serum kreatinin vekan üre azotu düzeylerinde artışlar ve diğer laboratuvar normallikleri bildirilmiştir. Bu tipherhangi bir anormalliğin anlamlı olması ya da devam etmesi durumunda, indometazinuygulaması durdurulmalı ve uygun tetkikler istenmelidir.

Nadir kalıtımsal galaktoz- intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar; baş dönmesi, sersemlik, görme bozuklukları veya baş ağrıları yaşayabilecekleri konusunda uyarılmalıdır ve eğer bunları yaşarlarsa, araba kullanmamalı ve dikkat gerektirenfaaliyetlerde bulunmamalıdırlar.