Uyarılar

Uyarılar:

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edenlerce yakinen izlenmesi gereklidir._

Çocuk ve ergenlerde intihar eğilimi:
Bir çocuk veya ergende DUXET veya başka bir antidepresan kullanmayı düşünen doktor bu risk (intihar eğilimi) ile klinik gereklilik arasındaki dengeyi gözetmelidir. Aileler ve bakıcılar, yakından gözlem ve tedaviyi yürüten hekimle yakın iletişim gerekliliği konusunda uyarılmalıdır. DUXET pediyatrik hastalarda kullanmak üzere onaylanmamıştır.

Klinik kötüleme ve intihar riski: Majör depresif bozukluğu (MDB) bulunan hem yetişkin, hem de pediyatrik hastalar antidepresan ilaç alıp, almadıklarından bağımsız olarak depresyonlarında kötüleme ve/veya intihar düşünce ve davranışlarının (intihar eğilimi) veya davranışlarında alışılmadık değişikliklerin ortaya çıkması ile karşı karşıya kalabilirler ve bu risk belirgin bir remisyon ortaya çıkıncaya dek devam edebilir. İntihar, depresyon ve bazı başka psikiyatrik hastalıklarda bilinen bir risk faktörüdür ve bu hastalıklar intiharın oluşmasında en güçlü tahmin unsurudur. Tedavinin ilk evrelerinde antidepresanların belli bazı hastalarda depresyonun kötüleşmesi ve intihar eğiliminin ortaya çıkmasında rolü olabileceği yönünde uzun süredir var olan bir kaygı mevcuttur.

Antidepresan ilaçlar (SSRI’lar ve diğerleri) ile yapılan kısa süreli plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri majör depresif bozukluğu (MDB) ve diğer psikiyatrik bozukluğu olan çocuk, ergen ve genç yetişkinlerde (18-24 yaş arası) bu ilaçların intihar düşünce ve davranışlarını artırdığı gösterilmiştir. 24 yaş sonrası yetişkinlerde antidepresanların plasebo ile karşılaştırmalı kısa süreli çalışmalarda intihar riskini artırmadığı

gösterilmiş, 65 yaş ve üzeri yaşlılarda ise plasebo ile karşılaştırılan antidepresanlarla intihar riskinde azalma görülmüştür.

Majör depresif bozukluk (MDB), obsesif kompulsif bozukluk (OKB) ve diğer psikiyatrik bozuklukları bulunan çocuk ve ergenlerde yapılan plasebo-kontrollü çalışmaların toplu analizinde kısa dönemli 24 çalışmada 4400 hastada incelenen 9 antidepresan ilaç (SSRTlar ve diğerleri) dahil edilmiştir. MDB ve diğer psikiyatrik bozuklukları bulunan yetişkinlerde yapılan plasebo-kontrollü çalışmaların toplu analizine toplam 295 kısa dönemli çalışmada (medyan süre 2 ay) 77000 hastada incelenen 11 antidepresan ilaç ilave edilmiştir. İlaçlar arasında intihar davranışı riski bakımından oldukça fazla değişkenlik bulunmuştur ancak tüm incelenen ilaçlarda genç hastalarda intihar davranışında artış eğilimi görülmüştür. Farklı endikasyonlarda mutlak intihar davranışı riski bakımından fark vardır ve MDB ile yüksek insidans gözlenmiştir. Ancak (plaseboya karşı ilaç) risk farklılıkları tüm endikasyonlarda yaş sınıfları boyunca stabildir. Bu risk farklılıkları (tedavi edilen 1000 hasta başına intihar davranışı gösteren olgu sayısında ilaç plasebo farklılıkları) Tablo 1 ’de gösterilmiştir.

Tablo 1:

Pediyatrik çalışmaların hiçbirisinde intihar ortaya çıkmamıştır. Yetişkin çalışmalarında intihar vardır ancak sayı intihar üzerinde ilacın etkisine ilişkin sonuca varılacak düzeyde olmamıştır.
Uzun dönemli, yani birkaç aydan daha uzun süre kullanım ile intihar davranışının artıp artmadığı bilinmemektedir. Ancak, depresyonlu yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü idame çalışmalarında antidepresan kullanımının depresyon nüksünü ertelediğine ilişkin çok fazla kanıt elde edilmiştir.

Herhangi bir endikasyon nedeniyle antidepresanlarla tedavi edilen tüm pediyatrik hastalar klinik kötüleşme, intihar eğilimi ve davranışlardaki alışılmamış değişiklikler açısından özellikle de bir ilaç tedavisi uygulamasının ilk birkaç ayı boyunca veya doz değişiklikleri sırasında, ister artırma, ister azaltma olsun, yakından gözlenmelidir.

Majör depresif bozukluk ve yanı sıra diğer psikiyatrik ve psikiyatrik-olmayan endikasyonlar nedeni ile antidepresanlar ile tedavi edilmekte olan yetişkin ve pediyatrik hastalarda anksiyete, ajitasyon, panik atak, uykusuzluk, iritabilite, saldırganlık, agresiflik, impulsivite, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani semptomları bildirilmiştir. Her ne kadar bu semptomların ortaya çıkışı ve depresyonun kötüleşmesi ve/veya intihara yönelik dürtülerin ortaya çıkışı arasında nedensel bir ilişki kurulmamışsa da, bu tür semptomların oluşmakta olan intihar eğiliminin öncü işaretlerini temsil edebileceği yolunda kaygılar mevcuttur.

Depresyonları sürekli olarak kötüye giden veya intihar eğiliminin veya depresyonun kötülemesi veya özellikle de şiddetli, ani ortaya çıkışlı veya hastanın mevcut semptomlarının bir parçası olmayan intihar eğilimi habercisi olabilecek semptomların ortaya çıktığı gözlenen hastalarda ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere, tedavi rejiminin değiştirilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

”).

Majör depresif bozukluk ve yanı sıra psikiyatrik ve psikiyatrik-olmayan diğer endikasyonlar nedeni ile antidepresanlar ile tedavi edilmekte olan pediyatrik hastaların aile ve bakıcıları hastaların ajitasyon, iritabilite, davranışlarda alışılmadık değişiklikler ve yukarıda tanımlanan diğer semptomların ortaya çıkması ve yanı sıra intihar eğilimlerinin ortaya çıkmasının izlenmesi ve bu tür semptomları derhal sağlık görevlilerine bildirme gerekliliği konusunda uyarılmalıdırlar. Bu tür bir izlemenin aile ve bakıcılar tarafından günlük gözlemi içermesi gerekir. iyi hasta bakımı ile tutarlı olarak, DUXET reçeteleri aşırı doz riskini azaltmak için en düşük kapsül miktarında yazılmalıdır.
Depresyon tedavisi gören yetişkinlerin aile ve bakıcıları da aynı şekilde uyarılmalıdır.

Hastaların bipolar bozukluk açısından taranması: Bir majör depresif epizod bipolar bozukluğun ilk ortaya çıkış şekli olabilir. Genel olarak (her ne kadar kontrollü çalışmalarla gösterilmemişse de) böyle bir epizodun yalnızca antidepresan ile tedavi edilmesinin bipolar bozukluk riski altındaki hastalarda bir karışık/manik epizodun ortaya çıkması olasılığını artırabileceğine inanılmaktadır. Yukarıda tanımlanan semptomlardan herhangi birinin böyle bir dönüşümü temsil edip, etmediği bilinmemektedir. Bununla beraber, bir antidepresan ile tedaviye başlamadan önce, depresif semptomları bulunan hastalar bipolar bozukluk riski altında olup olmadıklarını belirlemek için yeterli şekilde taranmalıdır; böyle bir tarama intihar, bipolar bozukluk ve depresyon aile öyküsünü de içeren detaylı psikiyatrik öyküyü kapsamalıdır.

DUXET’in bipolar depresyon tedavisinde kullanmak için onaylanmamış olduğu dikkate alınmalıdır.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ’ler):
Bir monoamin oksidaz inhibitörüyle birlikte bir serotonin geri alım inhibitörü kullanan hastalarda hipertermi, rijidite, miyoklonus, otonomik instabiliteyle birlikte vital bulgularda hızlı iniş çıkışlar, aşırı ajitasyondan başlayıp delirium ve komaya kadar uzanabilen mental durum değişiklikleri dahil olmak üzere ciddi ve kimi zaman ölümle sonuçlanan reaksiyonlar bildirilmiştir. Kısa süre önce serotonin geri alım inhibitörüyle gerçekleştirilen tedaviyi kesip bir MAOİ’ye başlayan hastalarda da bu tür reaksiyonlarla karşılaşılmıştır. Bazı vakalarda nöroleptik malign sendromuna benzeyen bir klinik tablo görülmüştür. İnsanlarda ya da hayvanlarda, duloksetin ile MAOİ’lerin birlikte kullanımının etkileri araştırılmamıştır. Bu nedenle, duloksetinin hem serotonin hem de norepinefrin geri alimini inhibe eden bir ilaç olduğu dikkate alınarak, bir MAOİ ile birlikte kullanılması ya da MAOİ tedavisinin kesilmesini izleyen ilk 14 gün içerisinde kullanılması önerilmemektedir. Duloksetinin yarı ömrü göz önüne alındığında, MAOİ tedavisine geçmek için duloksetin tedavisinin bitiminden sonra en az 5 gün beklenmelidir.

Serotonin sendromu: DUXET tedavisi dahil SSRI ve SNRl’lar ile tedavi sırasında özellikle serotonerjik (triptanlar dahil) ilaçlar ve serotonin metabolizmasını bozan ilaçlar (MAOİ’ler dahil) ile eş zamanlı kullanım durumunda, potansiyel olarak yaşamı tehdit edici olan serotonin sendromu ortaya çıkabilir. Serotonin sendromunda mental durum değişiklikleri (örn.

). DUXET’in bir 5-hidroksitriptamin reseptörü agonisti (triptan) ile eş

DUXET’in serotonin prekürsörleri (örn. triptofan) ile eş zamanlı kullanılması önerilmemektedir.

DUXET yardımcı madde olarak kristal şeker içermektedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi (örneğin glukoz-galaktoz malabsorsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Önlemler:

Genel

Hepatotoksisite: DUXET serum transaminaz düzeylerinin yükselme riskini artırır. Karaciğer transaminaz yükselmeleri duloksetin ile tedavi edilen hastaların %0.4’ünün (31/8454) tedaviyi bırakmasına neden olmuştur. Bu hastalarda, transaminaz yükselmelerinin tespitine dek geçen medyan süre yaklaşık iki ay olmuştur. MDB’da yapılan kontrollü çalışmalarda, alanin transaminazda (ALT) normalin üst sınırının >3 katına dek yükselmeler duloksetin ile tedavi edilen hastaların %0.9’unda (8/930) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.3’ünde (2/652) ortaya çıkmıştır. Tüm endikasyonlardaki plasebo-kontrollü çalışmalardaki tüm hasta grubunda, ALT?de normalin üst sınırının >3 katma dek yükselmeler duloksetin ile tedavi edilen hastaların %1’inde (39/3732) görülürken, plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.2’sinde (6/2568) görülmüştür.

Sabit dozla yapılan plasebo-kontrollü çalışmalarda. ALT ve AST’nin sırasıyla normalin üst sınırının >3 katı ve normalin üst sınırının >5 katma yükselmesinde bir doz-yanıt ilişkisi bulgusu saptanmıştır. Pazarlama sonrası raporlarında birlikte sarılık bulunan ya da bulunmayan karın ağrısı, hepatomegali ve transaminazların normalin üst sınırının 20 katından daha fazlasına çıkması ile karakterize hepatit olguları tanımlanmıştır ve bu durum, mikst veya hepatoselüler karaciğer hasarı paternini yansıtmaktadır. Transaminaz düzeylerinde minimal artış olan kolestatik sarılık olguları da bildirilmiştir. Tıkanma bulgusu olmaksızın; serum transaminaz düzeylerinin birlikte yükselmesi genel olarak ağır karaciğer hasarının önemli bir belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Üç duloksetin hastasında transaminazlar ve bilirubin yükselmesi, ancak beraberinde obstrüktif bir süreç düşündüren alkalen fosfataz yükselmesi de göstermiştir; bu hastalarda ağır alkol kullanımı bulguları mevcut olup, bu durum bu anormalliklerin görülmesine katkıda bulunmuş olabilir.

Plasebo ile tedavi edilen iki hastada da yüksek bilirubin ile birlikte transaminazda artış görülmüştür.

Pazarlama sonrası raporlarında kronik karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda transaminaz. bilirubin veya alkalen fosfataz artışı bildirilmiştir. Duloksetine ve alkolün karaciğer hasarı yapmak üzere etkileşimde bulunabileceği veya duloksetinin önceden var olan karaciğer hastalığını ağırlaştırabileceği bilindiği için, normalde oldukça fazla alkol kullanan veya kronik karaciğer hastalığı lehine kanıt bulunan hastalara DUXET reçete edilmemelidir.

Ortostatik hipotansiyon ve senkop: Terapötik duloksetin dozlarında ortostatik hipotansiyon ve senkop bildirilmiştir. Senkop ve ortostatik hipotansiyon tedavinin ilk haftasında ortaya çıkma eğilimindedir fakat yine de özellikle doz artışlarından sonra her zaman ortaya çıkabilir.
Kan basıncı düşüş riski ortostatik hipotansiyonu indükleyecek (antihipertansif ilaçlar gibi) eş zamanlı ilaçlar veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri alan hastalarda ve günde 60 mg üzerinde duloksetin alanlarda daha fazladır. Duloksetin tedavisi sırasında semptomatik hipotansiyon ve/veya senkop yaşayan hastalarda ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Kan basıncı üzerindeki etki: Klinik çalışmalarda tüm endikasyonlarda. plaseboya nazaran duloksetin tedavisi sistolik kan basıncında 2.1 mmHg ve diyastolik kan basıncında 2.3 mmHg’ye kadar ortalama artışlar ile ilişkili bulunmuştur. Sürekli (3 ardışık vizit) kan basıncı artışı sıklığı bakımından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Duloksetinin supraterapötik dozlarda hızlı doz titrasyonu sonucunda kan basıncı üzerindeki etkileri dahil çeşitli parametreler üzerindeki etkilerinin araştırıldığı bir klinik farmakoloji çalışmasında günde iki kez 200 mg doza kadar sırt üstü durumda ölçülen kan basıncında artış gözlenmiştir. En yüksek 200 mg dozda, doz verildikten 12 saat sonrasına kadar, ortalama nabız hızında 5.0 - 6.8 bpm (atım/dakika) ve ortalama kan basıncında 4.7 - 6.8 mmHg (sistolik) ve 4.5 - 7 mmHg (diyastolik) artış gözlenmiştir.

İstenmeyen etkiler, Vital bulgu

Mani/lı’ıpomani aktivasyonu: Majör depresif bozukluğu bulunan hastalarla gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, mani ya da hipomani aktivasyonu bildirilen hastaların oranı duloksetin gruplarında %0.1 (2/2327) ve plasebo gruplarında %0.1 (1/1460) olarak belirlenmiştir. DPNA ve GAB plasebo kontrollü çalışmalarda mani veya hipomani aktivasyonu bildirilmemiştir. Majör depresif bozuklukta etkili olan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastaların küçük bir bölümünde mani/hipomani aktivasyonu bildirilmiştir. Bu ilaçlarda olduğu gibi, mani öyküsü bulunan hastalarda duloksetin dikkatlice kullanılmalıdır.

Epileptik nöbetler. Epilepsisi olan hastalarda duloksetin sistemik olarak değerlendirilmemiş ve bu gibi hastalar klinik çalışmalardan çıkartılmıştır. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, nöbet/konvülziyon gelişen hasta sıklığı duloksetin grubunda %0.04 (3/8504) ve plasebo grubunda %0.02 (1/6123) olarak bulunmuştur. DUXET nöbet bozukluğu öyküsü bulunan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir.

Hiponatremi: Hiponatremi (bazıları serum sodyum düzeyinin 110 mmol/l’nin altına düşen) olguları bildirilmiş ve DUXET kesildikten sonra geriye döndüğü görülmüştür. Bazı olgular muhtemelen uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromuna (SIADH) bağlıdır. Bu olayların çoğunluğu yaşlı veya diüretik alan veya başka türlü hacim azalması yaşamış hastalarda görülmektedir.

”).

DUXET ile tedavinin kesilmesi: Duloksetin alan hastalarda tedavinin kesilmesine bağlı belirtiler sistematik olarak değerlendirilmiştir. Plasebo kontrollü klinik çalışmalarında tedavinin ani ya da aşamalı kesilmesini takiben % 1 veya daha yüksek oranda veya plaseboya göre anlamlı derecede daha yüksek ortaya çıkan semptomlar: Sersemlik, bulantı, baş ağrısı, parestezi, yorgunluk, kusma, iritabilite, kabus, uykusuzluk, ishal, anksiyete, hiperhidroz ve baş dönmesidir.

Diğer SSRTlar ve SNRFların (serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri) kullanıma girmesiyle birlikte, bu ilaçların kesilmesi, özellikle de aniden kesilmesi sonrasında, aşağıdakileri içeren spontan advers olay bildirimleri olmuştur: disforik mizaç, iritabilite, ajitasyon, sersemlik, duyusal bozukluklar (örn. elektrik çarpması hissi gibi paresteziler), anksiyete, konflizyon, baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, uykusuzluk, hipomani, kulak çınlaması ve nöbetler. Her ne kadar bu olaylar genel olarak kendiliğinden geçse de, bazılarının şiddetli olduğu bildirilmiştir.

DUXET tedavisi kesilirken, hastalar bu semptomlar açısından izlenmelidir. Mümkün olan durumlarda aniden kesmek yerine, dozun tedricen azaltılması önerilmektedir. Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Eşlik eden hastalığı bulunan kişiler. Eşlik eden sistemik hastalığı bulunan kişilerde duloksetin ile klinik deneyim sınırlıdır. Gastrik motilite değişikliklerinin, duloksetinin enterik kaplamasının stabilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Duloksetin asidik ortamda hızla naftole hidrolize olduğu için, midenin boşalmasını yavaşlatan hastalıklarda (örn. bazı diyabetlilerde) duloksetin kullanımı sırasında dikkatli olunması önerilir.

Yakın geçmişte miyokard enfarktüsü ya da stabil olmayan kalp hastalığı öyküsü bulunan kişilerde duloksetin kullanımına ilişkin sistematik değerlendirme yapılmamıştır. Bu hastalıkları bulunan kişiler ürünün pazarlama öncesinde geçirildiği testlerde, klinik çalışmalardan genellikle çıkarılmıştır.

DPNA çalışmalarında gözlendiği üzere, duloksetin tedavisi diyabetik bazı hastalarda glisemik kontrolü kötüleştirmektedir. Diyabetik periferik nöropati ile ilişkili nöropatik ağrıyı tedavi için duloksetin tedavisinin araştırıldığı üç klinik çalışmada, diyabetin ortalama süresi 12 yıl, ortalama çalışma başlangıcı açlık kan glukozu 176 mg/dl ve ortalama çalışma başlangıcı hemoglobin Alc (HbAlc) düzeyi %7.8 olmuştur. Bu çalışmalardaki 12 haftalık akut tedavi fazlarında, duloksetin plaseboya nazaran ortalama açlık kan glukoz düzeyinde küçük bir artış ile ilişkili bulunmuştur. 52 haftaya kadar uzayan bu çalışmaların uzatma fazlarında, ortalama glukoz duloksetin grubunda 12 mg/dl artmışken rutin bakım grubunda 1.5 mg/dl azalmıştır.
Duloksetin grubunda HbAlc %0.5 ve rutin bakım grubunda %0.2 artmıştır.

Duloksetinin ve özellikle de metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarındaki yükselme son- dönem böbrek hastalığı (diyaliz gerektiren) bulunan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, DUXET son-dönem böbrek hastalığı bulunan veya ağır böbrek yetmezliği bulunan (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) hastalar için önerilmemektedir (bkz. bölüm 5 “Farmakolojik Özellikler” ve bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda belirgin şekilde artmış duloksetine maruz kalma görülmekte olup, DUXET bu hastalara uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 5 “Farmakolojik Özellikler” ve bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Her ne kadar duloksetin alkolün neden olduğu mental ve motor beceri bozukluklarını artırmamaktaysa da. aşırı alkol alımı ile eş zamanlı olarak duloksetin kullanımı ağır karaciğer hasarı ile birliktelik gösterebilir. Bu nedenle, DUXET aşırı alkol kullanımı olan hastalara reçete edilmemelidir.

MDB’li hastalar DUXET tedavisi ile 1 ila 4 hafta içinde iyileşmeler hissedebilecek olsalar da.
tedaviyi önerilen şekilde sürdürmeleri konusunda uyarılmalıdırlar.

Laboratuvar testleri

Önerilen özel bir laboratuvar testi bulunmamaktadır.

Çocuklarda kullanım

”, Uyarılar). Çocuk ve ergenlerde DUXET

Yaşlı hastalarda kullanım

Pazarlama öncesi duloksetinin MDB için gerçekleştirilen klinik çalışmalara katılan 2418 hastanın %5.9’u (143) 65 yaş ya da üzerinde olan hastalardır. DPNA pazarlama öncesi çalışmalara katılan 1074 hastanın %33’ü (357) 65 yaş ve üzerindedir. GAB’nin pazarlama öncesi klinik çalışmalarında genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerinin tespiti için yeterli sayıda 65 yaş ve üzerinde yaşlı hastalar dahil edilmemiştir. MDB ve DPNA çalışmalarında yaşlı hastalar ile daha genç olanlar arasında genel etkinlik ya da güvenilirlik düzeyi açısından belirgin bir fark saptanamamış ve klinik deneyime göre, yaşlı ve genç hastalardaki yanıt oranları arasında farklılık belirlenememiştir. Ancak yine de bazı yaşlı kimselerin ilaca karşı daha duyarlı olabilecekleri unutulmamalıdır. Diğer antidepresanlarda da görüldüğü gibi, duloksetin klinik olarak anlamlı hiponatremi vakalarıyla ilişkili bulunmuştur.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Her türlü psikoaktif ilaç; yargılama becerisini, düşünme becerisini ve motor becerileri olumsuz etkileyebilir. Kontrollü çalışmalarda duloksetinin psikomotor performansı, kognitif fonksiyonları ya da belleği etkilemediği gösterilmiş olmasına karşın, sedasyona yol açma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle hastalar duloksetin tedavisi sırasında araç ve makine kullanımından (otomobil/araba kullanımı dahil) kaçınmalıdırlar.