5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

5.2. Farmakokinetik özellikler

Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 3 günlük dozlamadan sonra ulaşılır.
Duloksetin büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Metabolizmadan sorumlu olan iki sitokrom P450 izoenzimi CYP2D6 ve CYP1 A2’dir.

Emilim:

Oral yolla uygulanan duloksetinin gastrointestinal sistemden emilimi iyidir. Emilim başlayana kadar ortalama 2 saatlik bir gecikme söz konusudur ve maksimum plazma konsantrasyonlarına (CmakS) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşılır. Yiyecekler duloksetinin Cmaks değerini etkilemese de, doruk konsantrasyona kadar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (EAA) yaklaşık %10 oranında azaltır. Sabah saatleriyle karşılaştırıldığında, akşam saatlerinde duloksetinin emiliminde 3 saatlik bir gecikme, görünürdeki klerensinde ise üçte bir oranında artış görülür.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 1640 L’dir. Duloksetin insanlarda başta albumin ve aı-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (> %90) bağlanır. Duloksetinin proteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. Böbrek ya da karaciğer yetmezliği duloksetinin plazma proteinlerine bağlanma düzeyini etkilemez.

Biyotransformasvon:

I4C işaretli duloksetinin oral uygulanmasını takiben yapılan çalışmalarda, duloksetinin insanlardaki biyotransformasyonu ve dispozisyonu belirlenmiştir. Duloksetin, plazmadaki toplam radyoaktif işaretli materyalin yaklaşık %3’ünü oluşturur; bu oran, duloksetinin yoğun metabolizmaya uğrayarak çok sayıda metabolite dönüştüğünü gösterir. Duloksetinin başlıca biyotransformasyon yolları, konjugasyon ve tekrar oksidasyonu takiben naftil halkasının oksidasyonudur. In vitro deneylerde, hem CYP2D6 hem de CYP1A2, naftil halkasının oksidasyonunu katalizler. Plazmada bulunan metabolitler 4-hidroksi duloksetin glukuronat ve

5-hidroksi, 6-metoksi duloksetin sülfattır.

Eliminasyon:

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir (8-17 saat arası) ve farmakokinetik özellikleri, terapötik aralıkta dozla orantılıdır. İdrarda, bazıları yalnızca minör atılım yollarıyla elimine edilen birçok ilave metabolit de tanımlanmıştır. İdrarda yalnızca eser miktarda (dozun <%1 ’i) değişikliğe uğramamış duloksetin bulunur. Duloksetin dozunun çoğu (%70) idrarda duloksetin metaboliti olarak bulunur; ilacın %20 kadarı dışkıyla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Duloksetinin kadınlarda ve erkeklerdeki eliminasyon yarı ömrü benzerdir. Cinsiyete göre doz ayarlaması yapmak gerekmez.

Yas:

Tek bir doz halinde 40 mg verilen 65 ile 77 yaşları arasındaki sağlıklı yaşlı kadınlar ile 32 ile 50 yaşları arasındaki sağlıklı orta yaşlı kadınlarda duloksetinin farmakokinetiği karşılaştırıldığında CmakS değerinde farklılık saptanmamış, ancak yaşlı kadınlardaki EAA değerinin biraz daha (yaklaşık %25) yüksek ve yarı ömrün 4 saat daha uzun olduğu belirlenmiştir. Popülasyon farmakokinetiğini değerlendiren çalışmalarda. 25-75 yaş aralığında, klerensin her yıl yaklaşık %1 oranında azaldığı görülmüştür, hasta değişkenliği açısından öngörülen faktör olarak yaş, sadece küçük bir yüzde olarak sorumludur. Hastanın yaşma göre doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Sigara içimi

Sigara içen kişilerde duloksetinin biyoyararlanımının (EAA) yaklaşık üçte bir oranında azaldığı görülmektedir. Sigara içen kişilerde doz ayarlaması önerilmemektedir.

Irk

Irkın etkilerini araştırmak için spesifik bir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir.
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Son evre renal hastalığı bulunan kişilerde duloksetinin etkilerine ilişkin veriler kısıtlıdır.
Aralıklı kronik hemodiyaliz uygulanan ve son evre renal hastalığı bulunan kişilerde 60 mg’lık tek doz duloksetinden sonra saptanan Cmaks ve EAA değerleri, böbrek fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında yaklaşık olarak % 100 oranda daha yüksek bulunmuştur.
Ancak, her iki grupta da atılım yarı ömrünün benzer olduğu görülmüştür. Dolaşımdaki başlıca metabolitler olan büyük oranda idrarla atılan 4-hidroksi duloksetin glukuronid ve 5-hidroksi,

6-metoksi duloksetin sülfatın EAA değerleri yaklaşık 7-9 kez arttığı gözlenmiştir ve çoklu dozlarla birlikte EAA’da daha fazla artış olması beklenir. Bu nedenle, duloksetin son evre renal hastalığı olan (diyaliz gerektiren) veya ağır böbrek yetmezliği olanlarda (tahmini kreatinin klerensi <30 mL/dak) önerilmez (bkz. bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).
Popülasyon farmakokinetik analizleri hafif ila orta derecede renal disfonksiyonun (tahmini kreatinin klerensi 30-80 mL/dak) duloksetinin görünür klerensinde anlamlı bir etkisi olmadığını ifade eder.

Klinik olarak karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda, duloksetin metabolizması ve atılımı daha azdır. Orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği bulunan 6 sirotik hastaya 20 mg’lık tek doz duloksetin verildikten sonra, ortalama plazma duloksetin klerensinin, yaş ve cinsiyeti benzer olan sağlıklı kişilerdeki değerin %15’i oranında olduğu ve ortalama maruz kalma miktarının (EAA) 5-kez arttığı bulunmuştur. Sirotik hastalardaki Cmaks değeri benzer bulunsa da, yarı ömür yaklaşık 3 katı daha uzundur (bkz. bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” ve bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”). Karaciğer yetmezliği olan hastalara duloksetin uygulanması önerilmemektedir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezlikli hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenik Etki:

Duloksetin 2 sene süreyle diyetle birlikte fare ve sıçanlara uygulanmıştır. 140/mg/kg/gün dozunda (önerilen azami insan dozunun 11 katı [MRHD (maksimum tavsiye edilen insan dozu), 60 mg/kg] ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 6 katı) duloksetin verilen dişi farelerde artmış hepatoselüler adenom ve karsinom görülme sıklığı saptanmıştır.
Etki gözlenmeyen doz 50 mg/kg/gün olmuştur (MRHD’nin 4 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 2 katı). 100 mg/kg/güne varan dozlarda (MRHD’nin 8 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) duloksetin verilen erkek farelerde tümör görülme sıklığı artmamıştır.

Sıçanlarda, diyetle verilen dişilerde 27 mg/kg/güne varan (MRHD’nin 4 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 2 katı) ve erkeklerde 36 mg/kg/güne varan (MRHD’nin 6 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 3 katı) dozlarda duloksetin tümör görülme sıklıklarını artırmamıştır.

Mutajenik Etki:

İn-vitro bakteriyel revers mutasyon testinde (Ames testi) duloksetin mutajenik etkide bulunmamıştır ve farelerin kemik iliği hücreleriyle gerçekleştirilen in vivo kromozomal bozukluk testinde klastojenik etkilere yol açmamıştır. Ayrıca, fare lenfoma hücrelerinde gerçekleştirilen in vitro ileri gen mutasyon ölçümlerinde ya da primer sıçan hepatositlerinde gerçekleştirilen planlanmamış DNA sentezi (UDS) ölçümünde duloksetinin genotoksik etkilere yol açmadığı belirlenmiş ve Çin hamsterine ait kemik iliğinde gerçekleştirilen in vivo deneylerde kardeş kromatid değişimi başlatmamıştır.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/gün’ün 7 katı ve mg/m2 temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.