İstenmeyen etkiler

a. Genel

Kontrollü klinik araştırma verileri temelinde, hastalann BOTOX® tedavisinden sonra, blefarospazm için %35, servikal distoni için %28, pediyatrik serebral palsi için %17 ve primer aksiller hiperhidroz için % 11 oranında advers reaksiyon geçirmeleri beklenecektir.

Klinik araştırmalarda kollarda inmeye bağh fokal spastisite için BOTOX® ile tedavi edilen katılımcılann %16’sı advers reaksiyon geçirmiştir. Nörojenik detrusor aşın aktivitesine bağh olarak üriner inkontinans klinik çalışmalannda, insidans ilk tedavide %32 olmuş ve ikinci tedavide %18’e düşmüştür. Kronik migren üzerindeki klinik araştırmalarda, insidans ilk tedavide %26 olmuş ve ikinci tedavide %11’e düşmüştür.

Kontrollü klinik araştırma verileri temelinde, glabellar çizgiler için BOTOX tedavisinden sonra advers reaksiyon geçirmeleri beklenecek hastalann oranı %23,5’tir (plasebo: % 19,2). Bu advers reaksiyonlar tedaviye, enjeksiyon tekniğine ya da her ikisine bağh olabilir.

Genel olarak, advers reaksiyonlar enjeksiyonu izleyen ilk birkaç gün içerisinde ortaya çıkar ve çoğunlukla geçici olmakla birlikte, birkaç ay ya da, ender olgularda, daha uzun süreli olabilir.

Lokal kas zayıflığı, botulinum toksininin kas dokusundaki beklenen farmakolojik aktivitesini temsil etmektedir.

Herhangi bir enjeksiyon prosedüründen beklendiği gibi, enjeksiyona bağh lokalize ağn, enflamasyon, parestezi, hipoestezi, hassasiyet, şişme/ödem, eritem, lokalize enfeksiyon, kanama ve/veya morarma görülmüştür. İğneye bağh ağn ve/veya anksiyete, geçici semptomatik hipotansiyon ve senkop dahil, vazovagal yanıtlar görülebilir. Botulinum toksini enjeksiyonundan sonra ateş ve grip sendromu da bildirilmiştir.

b. Advers reaksiyonlar - endikasyona göre sıklık dereceleri

Her endikasyon için klinik deneyimlerden edinilen advers reaksiyon sıklıklan verilmektedir. Sıklık dereceleri aşağıdaki gibi tanımlanmışür:

Çok yaygın (> 1/10); Yaygm (> 1/100 ile <1/10); Yaygm olmayan (>1/1,000 ile <1/100); Seyrek (> 1/10,000 ile <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000).

Pediyatrik serebral palsi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygm: Viral enfeksiyon, kulak enfeksiyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Somnolans, duruş bozukluğu, parestezi

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygm: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygm: Miyalji, kas zayıflığı, ekstremite ağnsı

Böbrek ve üriner hastalıklar

Yaygın: Üriner inkontinans

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Düşme

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Kırıklık, enjeksiyon bölgesinde ağn, as teni

Blefarospazm/hemifasval spazm Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm olmayan: Baş dönmesi, fasyal parezi, fasyal palsi Göz hastalıkları

Çok yaygm: Göz kapağında pitozis

Yaygm: Noktalı keratit, lagoftalmi, kuru göz, fotofobi, göz irritasyonu, lakrimasyon

artışı

Yaygm olmayan: Keratit, ektropion, diplopi, entropion, görme bozukluğu, bulanık görme

Seyrek: Göz kapağında ödem

Çok seyrek: Ülseratif keratit, korneal epitel defekti, kornea perforasyonu

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygm: Ekimoz

Yaygm olmayan: Döküntü/dermatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Initasyon, yüzde ödem

Yaygm:

Yaygm olmayan: Bitkinlik

Strabismus

Göz hastalıkları

Çok yaygm:

Göz kapağında pitozis, göz hareketlerinde bozukluk

Yaygm olmayan: Oküler retrobulber hemoraji, göze penetrasyon, Holmes-Adie pupillası,

Vitröz hemoraji

Seyrek:

Servikal distoni

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm: Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş dönmesi, hipertoni, hipoestezi, somnolans, baş ağnsı

Göz hastalıkları:

Yaygm olmayan: Diplopi, göz kapağında pitozis

Solunum, göğüs ve mediyastinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Dispne, disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfaji (Bkz. aşağıda bölüm c)

Yaygm: Ağız kuruluğu, bulantı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Kas zayıflığı

Yaygm: Kas-iskelet katılığı ve acıma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağn

Yaygm: Asteni, grip benzeri hastalık, kınklık

Yaygm olmayan: Ateş

İnmeye bağlı fokal üst uzuv spastisitesi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm olmayan: Depresyon, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Hipertoni

Yaygm olmayan: Hipoestezi, baş ağnsı, parestezi, koordinasyon bozukluğu, amnezi

Kulak ve içkulak hastalıkları

Yaygm olmayan: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygm olmayan: Ortostatik hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Bulantı, oral parestezi

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygm: Ekimoz, purpura

Yaygm olmayan: Dermatit, pruritus, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygm: Ekstremite ağnsı, kas zayıflığı

Yaygm olmayan: Artralji, bursit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Enjeksiyon bölgesinde ağn, ateş, grip benzeri hastalık, enjeksiyon

bölgesinde hemoraji, enjeksiyon bölgesinde irritasyon Yaygm olmayan: Asteni, ağn, enjeksiyon bölgesinde aşın duyarlılık, kınklık, periferik ödem

Yaygm olmayan olaylann bazılan hastalığa bağlı olabilir.

Kronik Migren

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağnsı*, migren*, fasyal parezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağında pitozis

Yaygın olmayan: Göz kapağında ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Disfaji

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygm: Pruritus, döküntü

Yaygm olmayan: Cilt ağnsı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygm: Boyun ağnsı, miyalji, kas-iskelet ağnsı, kas-iskelet katılığı, kas spazmlan,

kas gerginliği, kas zayıflığı Yaygm olmayan: Çene ağnsı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Enjeksiyon bölgesinde ağn

* Plasebo kontrollü araşürmalarda, baş ağnsı ve migren, inatçı ya da giderek ağırlaşan ciddi baş ağnsı/migren olgulan dahil olmak üzere, BOTOX® ile (%9), plasebo ile olduğundan (%6) daha sık bildirilmiştir. Bunlar tipik olarak enjeksiyonlardan sonraki ilk ay içerisinde ortaya çıkmış ve insidanslan tekrarlanan tedavilerde azalmıştır.

Faz 3 denemelerde istenmeyen etkilerden ötürü ilacı bırakma oranı BOTOX ’da %3.8 iken plaseboda %1.2 olmuştur.

Nörojenik detrusor asm aktivitesine bağlı üriner inkontinans:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygm: İdrar yolu enfeksiyonu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm: Uykusuzluk.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Kabızlık

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygm: Kas zayıflığı, kas spazmlan

Böbrek ve üriner hastalıklar

Çok yaygm: İdrar retansiyonu

Yaygm: Hematüri1, disüri*, mesane divertikülü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Yorgunluk, duruş bozukluğu

Yaralanma, zehirlenme ve uygulama komplikasyonları

Yaygm: Otonomik disrefleksi*, düşme

Klinik çalışmalarda 200 ünite BOTOX® ile tedavi edilen hastalann %49.2’sinde, plasebo alanlannsa %35.7’sinde idrar yolu enfeksiyonu görülmüştür (200 ünite ile tedavi edilen multipl skleroz hastalannda %53.0, plasebo alanlarda %29.3; omurilik haşan olan ve 200 ünite alan hastalarda %45.4, plasebo alanlarda ise %41.7 olmuştur). Klinik çalışmalarda 200 ünite BOTOX® ile tedavi edilen hastalann %17.2’sinde, plasebo alanlannsa %2.9’unda idrar retansiyonu görülmüştür (200 ünite ile tedavi edilen multipl skleroz hastalannda %28.8 plasebo alanlarda %4.5; omurilik haşan olan ve 200 ünite alan hastalarda %5.4, plasebo alanlarda ise %1.4 olmuştur.)

Tekrarlanan dozlarda istenmeyen etkilerde bir değişim gözlenmemiştir.

Çalışmaya katılan multipl skleroz (MS) hastalannda MS’in yıllık atak oranında (yıl başına MS atak sayısı) bir fark görülmemiştir (BOTOX®=û.23, plasebo=0.20).

Tedaviden önce başlangıçta kateterize edilmemiş hastalann 200 ünite BOTOX® alanlann %38.9’u, plasebo alanlann %17.3’ünde kateterizasyon uygulanmıştır.

Primer aksiller hiperhidroz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağnsı, parestezi

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Ateş basmalan

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Bulantı

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygm: Hiperhidroz (aksilla dışı terleme), ciltte anormal koku, pruritus, subkütan

nodül, alopesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygm: Ekstremite ağnsı

Yaygm olmayan: Kas zayıflığı, miyalji, artropati

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygm: Enjeksiyon bölgesinde ağn

Yaygm: Ağn, enjeksiyon bölgesinde ödem, enjeksiyon bölgesinde hemoraji,

enjeksiyon bölgesinde aşm duyarlılık, enjeksiyon bölgesinde initasyon, asteni, enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar

Primer aksiller hiperhidroz tedavisinde, enjeksiyondan sonraki 1 ay içerisinde hastalann %4.5’inde aksilla dışı terlemede artış bildirildi ve bu artış tutulan anatomik bölgeler ile ilgili herhangi bir patern göstermemekteydi. Hastalann yaklaşık %30’unda dört ay içerisinde rezolüsyon görüldü.

Kolda zayıflık da yaygm olmayan sıklık derecesinde bildirildi (%0.7) ve hafif şiddette ve geçiciydi. Tedavi gerektirmedi ve sekel bırakmadan iyileşti. Bu advers olay tedaviye, enjeksiyon tekniğine ya da her ikisine birden bağh olabilir. Seyrek bir olay olan kas zayıflığı bildirildiğinde, bir nörolojik muayene gündeme getirilebilir. Ek olarak, enjeksiyonlann intradermal yerleşiminden emin olmak amacıyla, daha sonraki enjeksiyondan önce enjeksiyon tekniğinin yeniden değerlendirilmesi önerilmektedir.

12 ile 17 yaş arası pediyatrik hastalarda (N=144) yürütülen, kontrollü olmayan bir BOTOX® güvenlilik çalışmasında (her bir aksillaya 50 ünite) birden daha çok hastada ortaya çıkan advers reaksiyonlar (her biri 2 hastada), enjeksiyon bölgesinde ağn ve hiperhidroz (aksilla dışı terleme)’den oluşmaktaydı.

Kaslar arasındaki vertikal çizgiler (Glabellar Çizgiler)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm olmayan: Enfeksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağnsı

Yaygm olmayan: Parestezi, baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygm: Göz kapağında pitozis

Yaygm olmayan: Blefarit, göz ağnsı, görme bozukluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Bulanü, ağız kuruluğu

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygm: Eritem

Yaygm olmayan: Deride gerginlik, ödem (yüz, göz kapağı, periorbital), fotosensitivite

reaksiyonu, pruritus, deri kuruluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları

Yaygm: Lokalize kas zayıflığı

Yaygm olmayan: Kas seyirmesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Yüz ağnsı

Yaygm olmayan: Grip sendromu, asteni, ateş

c. Ek bilgiler

Disfaji yoğunluğu hafif ile şiddetli arasında değişmektedir; bazen tıbbi girişim gerektiren aspirasyon potansiyeline sahiptir (Bkz. bölüm 4.4).

Çok ender olarak toksinin uygulama bölgesinden uzaklara yayılmasına bağh yan etkiler bildirilmiş (aşm kas zayıflığı, disfaji, aspirasyon/aspirasyon pnömonisi) ve bu olaylar bazı olgularda fatal sonuçlanmıştır (Bkz. bölüm 4.4).

BOTOX pazara verildikten sonra, endikasyondan bağımsız olarak, aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir; dizartri, abdominal ağn, bulanık görme, görme bozukluğu, ateş, fasyal palsi, fasyal parezi, hipoestezi, kınklık, miyalji, pruritus, hiperhidroz, alopesi (madarozis dahil), diyare, anoreksi, hipoakuzi, tinnitus, vertigo, radikülopati, senkop, myastenia gravis, parestezi, eritema multiforme, psoriyaziform dermatit, kusma, brakiyal pleksopati.

Bazılan fatal sonuçlanan aritmi ve miyokard enfarktüsü gibi, kardiyovasküler sistemi ilgilendiren, ender advers olay raporları da vardır. Bu hastalann bazılannda, kardiyovasküler hastalık dahil, risk faktörleri bulunmaktaydı.

Anaflaksi ve serum hastalığı gibi ciddi ve/veya ani aşm duyarlılık reaksiyonlan, ender olarak bildirilmiştir; yanı sıra döküntü, ürtiker/pruritus, yumuşak doku ödemi ve dispne gibi diğer aşm duyarlılık belirtileri de enderdir. Bu reaksiyonlann bazılan, BOTOX®’un tek başına ya da benzer reaksiyonlara neden olduğu bilinen diğer ajanlar ile birlikte kullanılmasını izleyerek bildirilmiştir.

Boyun ve sırtta spazm ve şiddetli ağn için 11 haftalık bir dönem içerisinde, toplam 1800 ünite olacak şekilde, dört set BOTOX enjeksiyonu uygulanan cüsseli erişkin bir erkekte, periferik nöropati bildirilmiştir.

Blefarospazm için botulinum toksini tedavisinden sonra, çok ender olarak kapalı açılı glokom bildirilmiştir.

Tipik olarak bu tür olaylar geçirmeye yatkın olan hastalarda, yeni başlangıçlı ya da rekürran nöbetler bildirilmiştir. Bu olaylann botulinum toksini enjeksiyonuyla olan kesin bağıntısı belirlenmemiştir. Çocuklardaki raporlar, esas olarak spastisite için tedavi edilen serebral palsi hastalanna ilişkin raporlardı.

İğneye bağh ağn ve/veya anksiyete vazovagal yanıtlar ile sonuçlanabilir.