5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kas gevşeticiler, periferik etkik ajanlar

ATC kodu: M03AX01

®

BOTOX içindeki etkin madde, Clostridium Botulinum’dan türetilen bir protein kompleksidir. Protein kompleksi, tip A nörotoksinden ve diğer çeşitli proteinden oluşmaktadır.

OnabotulinumtoksinA, SNAP-25’i ayırarak, presinaptik kolineıjik sinir terminallerinden periferik asetilkolin salıverilmesini bloke eder. SNAP-25 asetilkolinin sinir sonlanımlan içindeki veziküllerde depolanıp salıverilmesinde yer alan tümleşik bir proteindir.

Enjeksiyondan sonra başlangıçta belirli hücre yüzeyi reseptörlerine toksin hızlı ve yüksek bir afinite ile bağlanır. Bunu toksinin reseptör aracılı endositoz yoluyla plazma membranını geçmesi izler. Son olarak toksin, sitozol içine salıverilir. Bu son sürece, asetilkolin salıverilmesinde progresif bir inhibisyon eşlik eder. Klinik bulgular 2-3 gün içerisinde belirginleşir ve doruk etki enjeksiyondan sonra 5-6 hafta içerisinde görülür.

İntramüsküler enjeksiyondan sonra düzelme, olağan halde 12 hafta içinde gerçekleşir, çünkü sinir terminalleri tomurcuklanmakta ve motor son plaklar ile yeniden bağlantı kurmaktadır. Ekrin ter bezlerinin hedeflendiği intradermal enjeksiyondan sonra, aksilla başına 50 ünite ile tedavi edilen hastalarda etki, ilk enjeksiyondan sonra ortalama 7.5 ay kalıcı olmuştur. Bununla birlikte, hastalann %27.5’inde etki süresi 1 yıl ya da daha uzundu. İntradermal BOTOX® enjeksiyonundan sonra, ter bezlerini inerve eden sempatik sinir sonlanmalanndaki iyileşme incelenmemiştir.

İntradetrusör enjeksiyondan sonra BOTOX®, asetilkolin salıverilmesini inhibe ederek detrusor aktivitesinin efferent yolaklannı etkiler. Ek olarak BOTOX , afferent nörotransmitterleri ve duyusal yolaklan inhibe edebilir.

Kronik Migren

BOTOX® ağn oluşumuyla ilişkili nörotransmitterlerin salımmım bloke eder. Baş ağnsı profilaksisi için varsayılan mekanizma, periferik sinyallerin merkez sinir sistemine ulaşmasının bloke edilmesidir; bu blokaj, klinik öncesi ve klinik farmakodinamik çalışmalarda da görüldüğü gibi, merkezi sensitizasyonu inhibe etmektedir.

Baş ağnsı profilaksisi için herhangi bir ilaç kullanmayan ve 28 günlük bir başlangıç döneminde, en az 4 episod ve >15 baş ağnlı gün (en az 4 saatlik sürekli baş ağnsı) geçiren ve bunlann en az %50’si migren ya da muhtemelen migren olan kronik migren hastalan, iki Faz 3 klinik araştırmada incelendi. Hastalann başlangıç döneminde akut baş ağnsı ilaçlan kullanmasına izin verildi ve %66’sı akut ilaçlan gereğinden fazla kullandı.

Çalışmalann çift-kör fazlan sırasında, 12 hafta arayla uygulanan iki BOTOX® tedavisinden elde edilen başlıca sonuçlar, aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

* Baş Ağnsı Etki Testi

Nörojenik detrusor aşırı aktivitesine bağlı üriner inkontinans

İki çift kör, plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli Faz 3 klinik çalışma, nörojenik detrusor aşın aktivitesine bağlı üriner inkontinansı olan, spontane boşaltım yapabilen ya da kateterize edilmiş hastalann katılımıyla gerçekleştirilmiştir. En az bir antikolineıjik ajanla hastalığı yeterince tedavi edilememiş toplam 691 omurilik haşan ya da multipl skleroz hastası çalışmaya katılmıştır. Bu hastlar 200 ünite BOTOX® (n=227), 300 ünite BOTOX® (n=223), ya da plasebo (n=241) almak üzere randomize edilmişlerdir.

Hasta tarafından bildirilen inkontinansa bağh yaşam kalitesi skorlan İnkontinans Yaşam Kalitesi Anketi (I-QOL) (sınırlayan davranışlardan uzak durma, psikososyal etki ve sosyal mahcubiyeti de içerir) ile ölçülmüş ve plasebo ile karşılaştmldığında anlamlı iyileşmeler olduğu görülmüştür. Bunlann dışında BOTOX 300 ünitenin 200 üniteye karşı bir ilave üstünlüğü görülmemiştir ve 200 ünitede daha iyi bir güvenlik profili gözlemlenmiştir.

Merkezi çalışmalann toplu sonuçlan aşağıda sunulmuştur:

Havuzlanmış Pivotal çalışmalarda primer ve sekonder son noktalar, başlangıç ve

hastalarda %37, plasebo gurubunda ise %9 olmuştur.

İnkontinans epizotlarında başlangıçtan en az %75 azalmaya ulaşabilenlerin yüzdesi de sırasıyla %63 ve %24 olmuştur. Başlangıçtan en az %50 azalma sağlayabilenlerin yüzdesi sırasıyla %76 ve %39’dur.

a Primer son nokta b Sekonder son nokta

c I-QOL toplam skor aralığı 0’dan (maksimum sorun) 100’e kadardır (hiç sorun yok).

d Merkez çalışmalarda , I-QOL toplam skoru için önceden belirlenmiş minimal öneme sahip değişiklik (MID) nörojenik detrusor aşırı aktivitesi olan hastalarca bildirilen tahmini skor olan 4-11 puan baz alınarak 8 puan olarak tespit edilmiştir.

Hastanın tekrar kullanım isteği baz alındığında iki merkez çalışmada ortalama cevap süresi, 200 ünite grubunda 256-295 gün (36-42 hafta) olurken plasebo grubunda bu süre 92 gündür (13 hafta).

Her etkinlik son noktası için hastalar tekrar tedavilere tutarlı yanıtlar almışlardır.

Merkez çalışmalarda nörojenik detrüsor aşm aktivitesi olan ve numuneleri analiz edilmiş 475 hastadan hiç birinde nötralize eden antikora rastlanmamıştır.

Primer aksiller hiperhidroz

Israrlı bilateral primer aksiller hiperhidroz ile başvuran hastalarda çift-kör, çok-merkezli bir klinik çalışma yürütülmüştür. Üç yüz yirmi hasta, 50 ünite BOTOX® (N=242) ya da plasebo (N=78) almak üzere randomize edildi. Tedaviye yanıt verenler, aksiller terlemede başlangıca göre en az %50 azalma gösteren olgular olarak tanımlandı. Enjeksiyon sonrası 4. haftadaki

®

primer sonlanım noktasında, BOTOX grubunda yanıt oranı %93.8 iken, plasebo grubunda %35.9 oldu (p< 0.001). BOTOX® ile tedavi edilen hastalar arasında yanıt verenlerin insidansı, 16 haftaya kadar, bütün tedavi sonrası zaman noktalarında, plasebo tedavisindeki hastalardakinden anlamlı düzeyde daha yüksek olmaya devam etti (p<0.001).

Açık tasarımlı bir izleme çalışmasına, 3 seansa kadar BOTOX® tedavisi uygulanan 207 elverişli hasta kaydedildi. Bütünüyle, 174 hasta kombine edilmiş 2 çalışmanın (4 ay çift-kör ve 12 ay açık tasarımlı devam) 16 aylık toplam süresini tamamladı. On altıncı haftada ilk (n=287), ikinci (n=123) ve üçüncü (n=30) tedavilerden sonra klinik yanıt insidansı, sırasıyla %85.0, %86.2 ve %80 oldu. Kombine tek-doz ve açık tasarımlı devam araştırması temelinde ortalama etki süresi, ilk tedaviyi izleyerek 7.5 aydı, ancak hastalann %27.5’i için etki süresi 1 yıl ya da daha uzun oldu.

12 ile 18 yaş arasındaki çocuklarda primer aksiller hiperhidroz tedavisi için BOTOX® kullanımına yönelik klinik araştırma deneyimi sınırlıdır. BOTOX ’un bu gruptaki etkililiği ve güvenliliği kesin bir şekilde belirlenmemiştir.

Kaslar arasındaki vertikal çizgiler (Glabellar Cizsiler)

Kaşlar maksimum çaüklık durumunda iken aralannda orta derece ile şiddetli vertikal çizgiler (glabellar çizgiler) bulunan 537 hasta klinik çalışmalarda yer almıştır.

BOTOX® enjeksiyonlan, glabellar çizgilerin şiddetini 4 aya kadar anlamlı derecede azalttı. Ölçümler, araştmcının maksimum çatıklık durumunda glabellar çizgi şiddeti değerlendirmesini ve olgunun kaşlan arasındaki vertikal çizgilerin görünümündeki değişikliğe yönelik global değerlendirmesinden oluşmaktaydı. Otuz gün enjeksiyondan sonra, BOTOX® tedavisindeki hastalann %80’i (325/405) araştmcılar tarafından tedaviye yanıt veren olarak kabul edildi (maksimum çatıklıkta hiç yok ya da hafif şiddetli); plasebo tedavisindeki hastalarda ise bu oran %3 (4/132) oldu. Aynı zaman noktasında, BOTOX® tedavisindeki hastalann %89’u (362/405), orta derecede ya da daha iyi bir düzelme elde ettiklerini düşünürken, bu oran plasebo tedavisindeki hastalarda %7 (9/132) idi.

BOTOX® enjeksiyonlan aynı zamanda, glabellar çizgilerin istirahat halindeki şiddetini de anlamlı ölçüde azalttı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bu ürünün doğası nedeniyle, etkin madde ile klasik emilim, dağılım, biyotransformasyon ve itrah çalışmalan insanlarda yapılmamıştır.

Emilim

®

Güncel analitik teknoloji ile BOTOX ’un tavsiye edilen dozlarda intramüsküler enjeksiyonundan sonra periferal kanda belirlenmesi mümkün değildir.

Dağılım

Sıçanlardaki dağılım çalışmalarında, I-botulinum nörotoksin A kompleksinin gastrocnemius kasma enjeksiyonundan sonra müsküler difüzyonunun yavaş olduğu ve bunu hızlı bir sistemik metabolizma ve idrarla atılımımn izlediği gösterilmiştir.

Bivotransformasvon

Enjeksiyon yerinde, radyoaktivitenin büyük protein moleküllerine bağh olduğu, plazmada ise küçük moleküllere bağh olduğu bulunmuştur; bu durum, substratın hızlı bir sistemik metabolizmaya uğradığını göstermektedir.

Toksin muhtemelen proteazlar tarafından metabolize edilmektedir ve moleküler komponentler normal metabolik yollardan tekrar döngüye girmektedir.

İtrah

Kastaki radyoaktif işaretli madde miktan, yaklaşık 10 saatlik bir yanlanma ömrü göstermiştir. Doz uygulamasından sonraki 24 saat içinde, radyoaktivitenin %60’ı idrarla atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme çalışmaları

Hamile fare, sıçan ve tavşanlara organogenez sırasında intramüsküler BOTOX enjeksiyonlan uygulandığında, gelişimsel Maksimum Yan Etkisiz Doz (MYED) düzeyi, sırasıyla 4, 1 ve 0.125 ünite/kg idi. Daha yüksek dozlar, fetal vücut ağırlığında azalma ve/veya kemikleşmede gecikme ile ilişkiliydi ve tavşanlarda düşük olaylan kaydedildi.

Pişer çalışmalar

Üreme toksikolojisine ek olarak, BOTOX® ile aşağıdaki klinik öncesi güvenlilik çalışmalan yapılmıştır: Akut toksisite, tekrarlı enjeksiyon toksisitesi, lokal tolerans, mutajenisite, antijenisite, insan kanı uyumluluğu. Bu çalışmalarda, insanlar için klinikle ilgili doz seviyelerinde özel bir zarar bulunmamıştır. İnsanlarda tek tedavi seansı için önerilen maksimum doz 300 ünitedir (50 kg’lık bir kişide 6 ünite/kg’a karşılık gelir). Jüvenil maymunlar için yayınlanan intramüsküler LD50, 39 ünite/kg’dır.

Farelerde detrusor içi tek enjeksiyonluk <50 ünite/kg BOTOX® uygulamasında sistemik toksisite gözlenmemiştir. Yanlışlıkla yapılan bir enjeksiyonu simüle etmek için tek doz BOTOX® (~7 ünite/kg) maymunlann prostetik üretra ve proksima rektuma, seminal vezikül ve üriner mesane duvanna ya da rahime (~3 ünite/kg) uygulanmış ve istenmeyen bir klinik etki görülmemiştir. 9 ay süren detrusor içi tekrar dozlar (4 enjeksiyon) üzerine yapılan bir çalışmada 24 ünite/kg’da pitozis ve >24 ünite/kg dozlarda mortalite gözlenmiştir. 24 ünite/kg ve daha fazlası doz alan hayvanlarda iskelet kasında miyofibril dejenerasyonu/rejenerasyonu gözlenmiştir. Bu miyopatik değişimler sistemik maruziyetin ikincil etkileri olarak kabul edilmiştir. Aynca 12 ünite/kg doz alan bir hayvanda miyofibril dejenerasyonu görülmüştür. Bu hayvandaki lezyon minimal şiddetteydi ve herhangi bir klinik belirtiye bağlantılı kabul edilmemiştir. BOTOX® tedavisine bağh olup olmadığı kesin olarak belirlenememiştir. 12 ünite/kg dozu nörojenik detrusor aşm aktivitesine bağlı üriner inkontinans için önerilen klinik doz olan 200 ünitenin (50kg luk bir kişi baz alınmıştır) 3 katı daha fazla maruziyete denk gelmektedir.