5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan yerine kullanılanlar ve plazma protein fraksiyonları, nişasta

çözeltileri

ATC kodu: B05AA07

VOLİZOLEN intravasküler hacim genişletici ve hemodilüsyon sağlayıcı yapay kolloiddir. Etkisi, hidroksietil grubunun sübstitüsyonuna (0.4), molekül ağırlığına (130,000 Da),konsantrasyona (%6), doz ve infüzyon hızına bağlıdır. VOLİZOLEN’in içerdiği hidroksietilnişasta (130/0.4) bir tür mumsu nişasta türevidir ve substitüsyon yapısı (C2/C6 oranı) tahminen9:l’dir.

% 0,9 sodyum klorür çözeltisi içinde HES 130/0.4 (%6) içeren 500 mlTik benzer ürünlerde yapılan çalışmalarda, 30 dakika içinde plato benzeri genişlememiş hacim artışı tahminen%100’e ulaşır ve 4-6 saat sürer.

% 0,9 sodyum klorür çözeltisi içinde HES 130/0.4 ile kan izovolemik değişimi en az 6 saat boyunca kan hacmini korur.

VOLİZOLEN sodyum (Na⁺), potasyum (K⁺), magnezyum (Mg⁺⁺), klorür (CT) ve asetat (CH3COO") elektrolitlerini içeren izotonik bir solüsyondur. Asetat çeşitli organlar tarafındanokside edilen ve alkalize edici özelliği olan bir anyondur.

VOLİZOLEN düşük miktarda klorür içermektedir bu yüzden özellikle yüksek doz infüzyonun gerekli olduğu dozlarda veya hastada metabolik asidoz gelişme riskinin olduğu durumlardahiperkloremik metabolik asidoz oluşturmaz.

Kardiyak cerrahide, klorür seviyeleri önemli derecede düşer ve baz fazlalığı seviyesi VOLİZOLEN için daha az olumsuzluk gösterir.

Sezaryen doğum yapacak gebe kadınların tedavisi

Spinal anestezi ile sezaryen doğum yapacak olan gebe kadınlarda tek VOLİZOLEN dozunun kullanımı konusunda sınırlı sayıda klinik çalışma verisi mevcuttur. Hipotansiyonun meydanagelmesi, kristaloid ile kıyaslandığında VOLİZOLEN için belirgin olarak daha düşüktür(%36,6 vs. %55,3). Genel olarak etkililik değerlendirmesi; hipotansiyonun ve şiddetlihipotansiyonun meydana gelmesinin önlenmesinde, kristaloid kontrolü ile kıyaslandığındaVOLİZOLEN’in belirgin olarak faydalarının olduğunu göstermektedir.

Çocuklarda tedavi

Çocuklarda yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır. Ancak benzer olarak % 0,9 sodyum klorür çözeltisi içinde HES 130/0.4 (%6) içeren ürünler üzerinde yapılan çalışmalarmevcuttur. Yeni doğmuş bebekler ve infantlardan (< 2 yaş) oluşan 41 kişilik grubu kapsayançalışmada non-kardiyak cerrahide uygulanan 16 ± 9 ml/kg dozda ilaç güvenli bulunmuş vehemodinamik stabilizasyon tarafından tolere edilmiştir.

VOLİZOLEN çocuklarda kullanılacaksa altta yatan hastalık ve hemodinamik durum dikkate alınarak doz bireyselleştirilmelidir. Çocuklar için farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hidroksietil nişastanın farmakokinetiği karışıktır ve molüküler ağırlığa, molar sübstitüsyon derecesine, sübstitüsyon yapısına (C2/C6 oranı) bağlı olarak değişir.

Emilim:

Veri bulunmamaktadır.

Dağılım:

Dağılım hacmi 5.9 litre civarındadır. Uygulamadan 30 dakika sonra HES 130/0.4 (%6)’nm plazma seviyesi maksimum dozun %75’i kadardır. 6 saat sonra plazma seviyesi %14’e düşer.500 ml tek doz hidroksietil nişasta uygulamasını takiben 24 saat içinde plazma seviyesi temelseviyeye döner.

Biyotransformasvon:

60.000-70.000 Da’dan daha büyük moleküller plazma a-amilazı tarafından metabolize edilir. Eliminasvon:

Uygulanan hidroksietil nişastanın molekül ağırlığı 60.000-70.000 Da’nın altındakiler idrarla atılır. Daha büyük moleküller ise plazma a-amilazı tarafından metabolize edildikten sonrarenal yoldan atılır.

500 ml HES 130/0.4 (%6) uygulandığında plazma klerensi 31.4 ml/dk olmuştur. AUC, 14.3 mg/ml x s’dir ve lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenmiştir. Tek bir uygulama sonucu 72saat içinde uygulanan miktarın yaklaşık %62’si atılmıştır. Plazma yarı ömrü tı/2a = 1.4 s vetl/2B = 12.1 s.

Aynı doz (500 ml) hafif stabil-şiddetli böbrek hasarı olan hastaya uygulandığında AUC yükselmiştir. Son yarılanma ömrü ve HES pik konsantrasyonu renal hasardanetkilenmemiştir. Plazma seviyeleri infüzyonu takiben 24 saat içinde normale dönmüştür. Hafifile şiddetli arasındaki stabil böbrek yetersizliği bulunan hastalara aynı dozda (500 ml)uygulandığı zaman, kreatinin klirensi >50 ml/dak. olanlarla karşılaştırıldığında, <50 ml/dak.olan hastalarda AUC değeri 1,7 kat artar (%95 güven aralığı 1,44 ve 2,07). Terminalyanlanma ömrü ve doruk HES konsantrasyonları böbrek yetersizliğinden etkilenmez. Clcr >30 ml/dk olduğunda ilacın %59’u idrarla atılmıştır. Clcr 15- 30 ml/dk olduğunda ise bu rakam%51’e düşmüştür.

VOLİZOLEN’in diyalizde kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Başka bir farmakokinetik çalışmada; böbrek hastalığının son döneminde (ESRD) olan sekiz stabil hasta, tek doz 250 ml (15 g) HES 130/0,4 (%6) almışlardır. HES dozunun 3,6 g’ı (%24),2 saatlik hemodiyaliz seansı esnasında elimine edilmiştir. 24 saat sonra ortalama HES plazmakonsantrasyonu 0,7 mg/ml’dir. 96 saat sonra HES’in ortalama plazma konsantrasyonu, 0,25mg/mfdir. HES 130/0,4 (%6); diyaliz tedavisi alan hastalarda kontrendikedir (Bkz. bölüm4.3).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sub kronik toksisite

9 g hidroksietil nişastanın intravenöz infüzyonu sonucu sıçan ve köpeklerde 3 ay boyunca böbrek ve karaciğerde iş yükünün artması dışında toksisite bulgusu görülmemiştir.

Hidroksietil nişasta içeren VOLİZOLEN için en düşük toksik doz 9 g/kg v.a/gün’dür. Bu insan için kullanılan terapötik dozun yaklaşık 3 katıdır.

Sıçanlarda ve köpeklerde, VOLİZOLEN kg/v.a./gün’de bulunan hidroksietil nişastanın 9 g’ının intravenöz infüzyonu böbreklerin ve karaciğerin artan çalışması, retikülo-endotelyalsistemde hidroksietil nişastanın geri alımı ve metabolizması, hepatik parenkima ve testsüresince hayvanların fizyolojik olmayan durumu ile ilgili diğer dokular dışında toksisitebelirtisi ile sonuçlanmamıştır.

Üreme sistemi toksisitesi

VOLİZOLEN’de bulunan hidroksietil nişastanın sıçanlar ve tavşanlar üzerinde teratojenik etkisi bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo letal etki gösteren doz 5 g/kg VA/gün olarakbulunmuştur. Hamile ve emziren sıçanlarda bu dozun bolus enjeksiyonu sonucu bebeğinvücut ağırlığı azalmış ve gelişme geriliği gözlenmiştir. Ancak sıçan ve tavşanlarda görülenembro-fötotoksisite maternal toksik dozlarda görülmüştür. Sıvı yüklemesinin etkileri annehayvanlarda gözlenmektedir. Doğrudan maruz kalan hayvanlar üzerinde fertilite çalışmalarıyapılmamıştır.