İstenmeyen etkiler

Farklı bir şekilde belirtilmediği durumda, aşağıdaki bilgiler paklitaksel monoterapisi gören solid tümörlü 812 hastada klinik çalışmalara aittir. Kaposi sarkomlu populasyon çok spesifik olduğundan 107 hasta ile yapılan klinik çalışmaya dayanan özel bir bölüm oluşturulmuştur.

Advers etkilerin sıklık ve ciddiyeti, farklı bir şekilde belirtilmediği durumda, VİTAX alan över, meme, küçük hücreli olmayan akciğer kanserli ya da Kaposi sarkomlu hastalar arasında genel olarak benzerdir. Gözlenen toksisitelerin hiçbiri yaşa belirgin olarak bağlı değildir.

En sık görülen anlamlı istenmeyen etki kemik iliği supresyonudur. Şiddetli nötropeni (< 500 hücre/mm3) hastaların %28’inde, ancak febril epizodlar olmadan görülmüştür. Hastaların yalnızca %1’inde >7 gün için şiddetli nötropeni ile karşılaşılmıştır.

Trombositomi hastaların %11’inde raporlanmıştır. Çalışma sırasında hastaların %3’ünde trombosit sayısı en az bir kez < 50.000/mm3 olmuştur. Anemi hastaların %64’ünde gözlenmekle birlikte hastaların yalmz %6’sında şiddetli (Hb < 5 mmol/1) dir. Aneminin insidans ve ciddiyeti temel hemoglobin durumu ile ilgilidir.

Nörotoksisite, başlıca periferal nöropati, sisplatin ile kombine kullanıldığında paklitaksel 175 mg/m2, 3 saat infuzyonda (%85 nörotoksisite, %15 şiddetli), 135 mg/m2 24 saat infuzyona (%25 periferal nöropati, %3 şiddeli) göre daha sık ve şiddetlidir. Paklitaksel ile 3 saatlik infuzyonu takiben sisplatin ile tedavi edilen küçük hücreli olmayan akciğer kanserli ve över kanserli hastalarda, şiddetli nörotoksisite insidansında belirgin artış söz konudur.

Periferal nöropati, ilk uygulamayı takiben ve paklitaksele maruziyetin arttığı durumda ortaya çıkabilmektedir. Bazı vakalarda periferal nöropati, paklitaksel tedavisinin kesilmesini gerektirmiştir. Duyusal semptomlar genellikle birkaç ay içinde artar ya da çözümlenir. Önceki terapilerin sonucunda varolan nöropatiler paklitaksel terapisi için bir kontrendikasyon değildir.

Artralji ve miyalji hastaların %13’ünde şiddetli olmak üzere %60’ında gözlenmiştir.

Anlamlı bir aşın duyarlılık reaksiyonu ile olası fatal sonuç (terapi gerektiren hipotansiyon, anjiyoödem, bronkodilatör terapisi gerektiren solunum sıkıntısı ya da jeneralize ürtiker) iki hastada (< %1) ortaya çıkmıştır. Hastalann %34’ünde (tüm çalışmada %17) minör aşırı duyarlılık reaksiyonlan görülmüştür. Bu minör reaksiyonlar, genellikle yüzde kızarma ve isiliktir ve terapötik müdahale ya da paklitaksel tedavisinin kesilmesini gerektirmez.

Enjeksiyon yeri reaksiyonlan intravenöz uygulama süresince lokal ödem, ağn, eritem ve indurasyon görülebilir. Zaman zaman, ekstravazasyon selülitle sonuçlanabilir. Ciltte kötüleşme ve/veya soyulma zaman zaman ekstravazasyona bağlı olarak bildirilmiştir. Ciltte renk değişiklikleri de ortaya çıkmıştır. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye VITAX uygulamasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde cilt reaksiyonlanmn tekrarlaması ör."anamnestik reaksiyon" nadir olarak bildirilmiştir. Ekstravazasyon reaksiyonlan için halen bilinen spesifik bir tedavi yoktur.

Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, paklitakselin monoterapi halinde 3 saatlik infüzyonuyla metastatik çerçevede (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) ciddiyetine bakılmadan ve paklitakselin pazarlama sonrası takibi* olarak raporlanmıştır.

Aşağıda istenmeyen etkilerin sıklığı listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şok Seyrek : Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni,lökopeni

Seyrek : Febril nötropeni

Çok seyrek : Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi bozuklıklan

Çok yaygın : Minör aşın duyarlılık reaksiyonları (özellikle yüzde kızanklık ve isilik) Yaygın olmayan:Tedavi gerektiren anlamlı aşın duyarlılık reaksiyonlan

(ör., hipotansiyon, anjiyoödem, solunum zorluğu, jeneralize ürtiker, titreme, sırt ağrılan) Seyrek : Anaflaktik reaksiyonlar

Çok seyrek : Anaflaktik şok

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok seyrek : Anoreksia
Psikiyatrik bozukluklar

Çok seyrek : Konfuzyonal evre

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Nörotoksisite (çoğunlukla: periferal nöropati) Seyrek : Motor nöropati (minör distal zayıflık sonucunda) Çok seyrek : Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik

hipotansiyona neden olan), grand mal nöbetler, konvülsiyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağnsı, ataksi

Göz bozuklukları

Çok seyrek : Optik sinir ve/veya görüş rahatsızlıklan, özellikle önerilenden daha yüksek doz alan hastalarda

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Çok seyrek : Ototoksisite, işitme kaybı, kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak bozukluklar

Yaygın : Bradikardi

Yaygın olmayan :Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi,bigemine taşikardi,

AV blok ve senkop, miyokard infarktüsü

Çok seyrek : Atriyal fıbrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler bozukluklar

Çok yaygın : Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, tromboflebit Çok seyrek : Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinel hastalıklar

Seyrek : Dispne, plevral efuzyon, interstisyel pnömoni, akciğer fibrozis, pulmoner

embolizm, solunum zorluğu Çok seyrek : Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın : Bulantı, kusma, diyare, mukozal inflamasyon

Çok seyrek : Barsak obstrüksiyonu, barsak perforasyonu, iskemik kolit, mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özofajit, konstipasyon, asit, pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Çok seyrek : Hepatik nekroz, hepatik ensefelopati

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın : Alopesi

Yaygın : Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri Seyrek : Kaşıntı, kızarıklık,eritem Seyrek : Kaşıntı, kızarıklık,eritem

Çok seyrek : Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz,eritem multiform, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi gören hastalar el ve ayakların güneş ışığından korunmalıdırlar.)

Kas-iskelet bozukluklar bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Enjeksiyon yeri reaksiyonları (lokal ödem, ağrı, eritem, indurasyon, selülite

neden olan ekstravazasyon durumu) Seyrek : Asteni, pireksi, dehidrasyon, ödem

Araştırmalar

Yaygın : AST (SGOT)’ın şiddetli yükselmesi, alkalin fosfatazda şiddetli yükselme

Yaygın olmayan : Bilirubin düzeylerinde ciddi yükselme Seyrek : Kan kreatinin değerlerinde artma

Paklitaksel ile adjuvan tedaviyi takiben AS tedavisi gören meme kanserli hastalarda, AS terapisini tek başına alan hastalardan daha fazla nöroduyusal toksisite, aşın duyarlılık reaksiyonlan, artralji/miyalji, anemi, infeksiyon, ateş, bulantı/kusma ve diyare gözlenmiştir. Buna karşın, bu olaylann sıklığı, yukanda raporlandığı gibi, paklitaksel monoterapisi ile tutarlılık göstermiştir.

Kombinasyon tedavisi

Aşağıdaki tartışma, över kanserinde ilk seçenek kemoterapisinde iki majör çalışmadan (paklitaksel + sisplatin: yaklaşık 1050 hasta) söz etmektedir: Metastatik meme kanseri tedavisinde ilk seçenek iki faz III çalışması: bir doksorubisin kombinasyonunun incelenmesi (paklitaksel + doksorubisin: 267 hasta) ve diğer biri trastuzumab kombinasyonu incelemesi (planlanmış alt grup analizi, paklitaksel + transtuzumab: 188 hasta) ve ilerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisinde iki faz III çalışması (paklitaksel + sisplatin: yaklaşık 360 hasta) (bkz.5.1)

Paklitaksel ile 3 saatlik infuzyonu takiben sisplatin ile över kanseri ilk seçenek kemoterapi gören hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşın duyarlılığın siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi gören hastalarda görüldüğünden daha sık ve şiddetli olduğu raporlanmıştır. Miyelosupresyon, 3 saatlik paklitaksel infuzyonunu takiben sisplatin ve siklofosfamidi

takiben sisplatin ile tedavi karşılaştırıldığında daha düşük sıklıkta görülmüştür ve daha az şiddetlidir.

Metastatik meme kanserinde ilk seçenek kemoterapi için, nötropeni, anemi, periferal nöropati, artralji, miyalji, asteni, ateş ve diyarenin, standart FAS terapisi (5-FU 500 mg/m ,

doksorubisin 50 mg/m , siklofosfamid 500 mg/m ) ile karşılaştırıldığında paklitakselin (220

2 2 mg/m ) 3 saatlik infüzyonunu takiben 24 saat doksorubisin (50 mg/m ) terapisinde daha sık

görüldüğü ve daha şiddetli olduğu raporlanmıştır. Paklitaksel/doksorubisin grubunda

kortikosteroid kullanılması bulantı ve kusmanın sıklık ve şiddetini azaltabilir.

Paklitaksel 3 saatlik infüzyonuyla trastuzumab ile kombinasyon halinde metastatik meme kanserli hastalarda ilk seçenek tedavi olduğunda, şu olaylar (paklitaksel ya da trastuzumab ile ilgili olarak) paklitaksel monoterapisine göre daha sık olarak raporlanmıştır: kalp yetmezliği (%8’e karşı %1), infeksiyon (%46’a karşı %27), titreme (%42’ye karşı %4), ateş (%47’ye karşı %23), öksürük (%42’ye karşı %22), isilik (%39’a karşı %18), artralji (%37’a karşı %2l), taşikardi (%12’ye karşı %4), diyare (%45’e karşı %30), hipertoni (%11’e karşı %3), epistaksis (%18’a karşı %4), akne (%11’e karşı %3), herpes simpleks (%12’ye karşı %3), rastlantısal hasar (%13’a karşı %3), uykusuzluk (%25’e karşı %13), rinit (%22’ye karşı %5), sinüzit (%21’e karşı %7) ve injeksiyon yeri reaksiyonu (%7’ye karşı %1). Bunlann bazılannın sıklık farklılığı, paklitaksel/trastuzumab kombinasyonuna karşı paklitaksel monoterapisi ile tedavi sayısının artması ya da tedavi süresine bağlı olabilir.

Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ve paklitaksel monoterapisi ile şiddetli olaylar benzer oranlarda raporlanmıştır.

Paklitaksel metastatik meme kanserinde doksorubisin ile kombinasyon halinde uygulandığında, kardiyak kontraksiyon anormallikleri (sol ventrikül çıkış fraksiyonu > %20) standart FAS rejimine karşı sırasıyla hastaların %15 ve %10’unda gözlenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği, paklitaksel/doksorubisin ve standart FAS grubunda < %1 oranında gözlenmiştir. Paklitaksel ile trastuzumabın kombinasyon halinde kullanıldığı, öncesinde antrasilinle ile tedavi edilen hastalarda kardiyak disfonksiyonun paklitaksel monoterapisi (NYHA sınıf I/II %10’a karşı %0, NYHA sınıf III/IV %2’e karşı %1) gören hastalarla karşılaştırıldığında sıklık ve şiddeti yüksektir ve nadir olarak ölüm görülmüştür. Bu nadir vakalar haricinde, hastalar uygun medikal tedaviye cevap vermektedir.
Radyasyon pnömonit, eş zamanlı radyoterapi alan hastalarda raporlanmıştır.

AİDS’e bağlı Kaposi sarkomu

Hematolojik ve hepatik istenmeyen etkiler hariç, istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti genellikle Kaposi sarkomlu ve paklitaksel monoterapisi alan diğer solid tümörlü hastalarda 107 hastayı kapsayan klinik çalışmaya dayanarak benzer bulunmuştur.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Kemik iliği supresyonu, majör doz sınırlayıcı toksisitedir. Nötropeni en önemli hematolojik toksisitedir. Tedavinin birinci kürü süresince, şiddetli nötropeni (< 500 hücre/mm3) hastaların %20’inde ortaya çıkmıştır. Tüm tedavi periyodu süresince, hastaların %39’unda şiddetli nötropeni gözlenmiştir. Nötropeni > 7 gün için hastaların %41’inde ve 30-35 gün için %8’inde görülmüştür. Bu durum takip edilen tüm hastalarda 35 gün içinde çözümlenmiştir. 4. derece nötropeni insidansı > 7 gün, %22’dir.

Paklitaksele bağlı nötropenik ateş hastaların %14’ünde ve tedavi döngüsünde %1.3’ünde raporlanmıştır. Paklitaksel uygulaması süresince ürüne bağlı olarak 3 septik epizodun (%2.8) fatal olduğu onaylanmıştır.

Trombositopeni hastalann %9’unda şiddetli (< 50.000 hücre/mm3) olmak üzere %50’sinde gözlenmiştir. Tedavi süresince hastalann yalnız %14’ünde en az bir kere trombosit sayısı < 75.000 hücre/mm3 değerine düşmüştür. Paklitaksele bağlı kanama < %3 hastada raporlanmıştır; fakat hemorajik epizodlar lokaldir.

Anemi (Hb < 11 g/dl), hastalann %10’unda şiddetli (Hb < 8 g/dl) olmak üzere %61’inde gözlenmiştir. Hastaların %21’inde eritrosit transfüzyonu gerekmiştir.