5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar - Taksanlar ATC kodu: L01C D01

Paklitaksel antimikrotübül bir ajandır. Tübülin dimerlerinden mikrotübül toplanmasını artınr ve mikrotübüllerin depolimerizasyonunu önleyerek, stabilize eder. Bu stabillik sonucu, hayati interfaz ve mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan, mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel aynca hücre siklusu süresince anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz sırasında multipl mikrotübül asterlerini indükler.

Paklitakselin över kanseri ilk seçenek tedavisinde güvenlik ve etkinliği iki majör randomize kontrollü çalışma (siklofosfamid 750 mg/m2 + sisplatin 75 mg/m2 terapisi ile karşılaştırma) ile değerlendirilmiştir. Vakada (BMS CA 139-209), evre Ilb-c, III ya da IV primer över kanserli, paklitakselle maksimum 9 tedavi kürü (3 saatlik infuzyonla 175 mg/m") takiben sisplatin (75

•y

mg/m ) ile tedavi ya da kontrol tedavisi gören yaklaşık 650 hasta bulunmaktadır. Bir diğer

majör çalışmada (GOG 111/B-MS CA 139-022) 6 kür paklitakseli (24 saatlik infuzyonla 135

2 2 mg/m ) takiben sisplatin (75 mg/m ) ya da kontrol tedavisinin değerlendirildiği evre III/IV

primer över kanserli, laparotomi aşamasından sonra >1 cm rezidüel hastalık ya da hafif

metastazı olan yaklaşık 400 hasta bulunmaktadır. İki farklı paklitaksel dozu birbiriyle direkt

olarak karşılaştırılmamıştır. Her iki çalışmada da paklitaksel ile sisplatin kombinasyon

tedavisi gören hastalarda standart terapi gören hastalarla karşılaştırdığında anlamlı oranda

yüksek cevap oranı ve hayatta kalma süresinde uzama gözlenmiştir. İlerlemiş över kanserli

hastalarda 3 saatlik infuzyonla paklitaksel/sisplatin uygulamasıyla siklofosfamid/sisplatin alan hastalar karşılaştırıldığında artan nörotoksisite, artralji ve miyalji fakat azalan miyelosupresyon gözlenmiştir.

Meme kanserinde adjuvan tedavide, nod pozitif meme kanserli 3121 hasta, adjuvan paklitaksel terapisi almış ya da 4 kür doksorubisin ve siklofosfamid (CALG 9344, BMS CA 139-223) sonrasında kemoterapi görmemiştir. Ortalama takip süresi 69 ay olmuştur. Sonuçta, paklitaksel hastalarının AS terapisini tek başına alan (p = 0.0014) hastalara oranla hastalığın tekrarlama riskinde %18 oranında ve ölüm riskinde %19 oranında önemli bir azalma sağlanmıştır. Retrospektif analizler, bütün hasta alt sınıflarında yaran göstermiştir. Hormon reseptör negatif olan/bilinmeyen tümörlü hastalarda hastalığın tekrarlama riskinin azalma oram %28 (%95CI: 0.59-0.86) olmuştur. Hormon reseptör pozitif tümörlü alt grup hastalarda hastalığın tekrarlama riskinin azalma oranı %9 (%95CI: 0.78-1.07)’dur. Bununla birlikte çalışma dizaynı, antrasiklin ve siklofosfamidin 4 kürden fazla uygulanmasına göre oluşturulmamıştır. Gözlenen etkilerin iki kol (Antrasiklin ve siklofosfamid 4 döngü; antrasiklin ve siklofosfamid + paklitaksel 8 döngü) arasındaki kemoterapi süresine kısmen bağlı olduğu gözlenmiştir. Bu nedenle, paklitaksel ile adjuvan tedavisi, antrasiklin ve siklofosfamid terapisini uzatmak için alternatif olarak görülmektedir.

Nod pozitif meme kanseri adjuvan terapisi, benzer dizaynlı ikinci büyük klinik çalışmasında, 3060 hastaya randomize olarak ya da yüksek dozlarda 225 mg/m2 4 paklitaksel kürü olmadan takiben 4 kür antrasiklin ve siklofosfamid (NSABP B-28, BMS CA 139-270) verilmiştir. Ortalama takip süresi 64 aydır. Paklitaksel hastalannda hastalığın tekrarlama riskinde, tek başına antrasiklin ve siklofosfamid (p = 0.006) ile tedavi gören hastalara göre %17’ye kadar önemli bir azalma sağlanmıştır. Paklitaksel tedavisi ile %7’ye (%95CI: 0.78-1.12) kadar ölüm risk oranında azalma sağlanmıştır. Tüm alt grup analizleri paklitakseli desteklemektedir. Bu çalışmadaki hormon reseptör pozitif tümörlü hastalarda hastalığın tekrarlama riskinde %23 (%95CI: 0.6-0.92), hormon reseptör negatif tümörlü hastalarda hastalığın tekrarlama riskinde %10 (%95CI: 0.7-1.11) oranında azalma görülmüştür.

Metastatik meme kanseri ilk seçenek tedavisinde, paklitakselin etkinlik ve güvenilirliği, iki pivot, randomize, kontrollü açık çalışmayla değerlendirilmiştir. Birinci çalışmada (BMS CA 139-278), bolus doksorubisini (50 mg/m2) takiben 24 saat paklitaksel (220 mg/m2 3 saatlik

■y

infuzyon) (AT) kombinasyonu, standart FAS rejimi (5-FU 500 mg/m , doksorubisin 50

■y-y

mg/m , siklofosfamid 500 mg/m ) ile karşılaştınlmıştır. Her iki uygulama her 3 haftada 8 kür olarak yapılmıştır. Bu randomize çalışmada metastatik meme kanserli, önceden kemoterapi almamış ya da yalnızca antrasiklin olmayan kemoterapide adjuvan tedavisi almış 267 hasta kaydedilmiştir. Sonuçlar AT alan hastalarda ilerleme zamanları FAS tedavisi ile karşılaştınldığında anlamlı farklılık (8.2’ye karşı 6.2 ay, p=0.029) göstermiştir. Ortalama hayatta kalma oranı FAS’a karşı paklitaksel/doksorubisin (18.3’e karşı 23 ay, p=0.004) yönündedir. AT ve FAS tedavilerinde sırasıyla %7 ve %50 taksan içeren takip kemoterapide %44 ve %48’dir. Aynca tüm cevap oranı AT kolunda FAS koluna göre anlamlı derecede yüksektir (%68’e karşı %55). Tam cevap paklitaksel/doksorubisin hastalannın %19’unda, FAS grubunda hastaların %8’inde görülmüştür. Sonuçta tüm etkinlik sonuçlan, körlü bağımsız derlemelere uygunluk göstermektedir.

İkinci pivot çalışmada paklitaksel ve Herceptin® kombinasyonunun etkinlik ve güvenilirliği planlanmış alt grup analizi H0648g çalışması (önceden adjuvan antrasiklin tedavisi almış metastatik meme kanserli hastalar) ile değerlendirilmiştir. Herceptin® etkinliği paklitaksel ile kombine halde önceden adjuvan antrasiklin tedavisi görmemiş hastalarda onaylanmamıştır. Metastatik meme kanserli, kuvvetli pozitif HER2’li (2+ ya da 3+ immünohistokimyasal yollarla ölçülmüş) önceden antrasiklinlerle tedavi edilmiş 188 hastada her üç haftada, trastuzumab (4 mg/kg yükleme dozu ve sonrasında haftalık 2 mg/kg) ve paklitaksel (175 mg/m ) 3 saatlik infuzyon kombinasyonu ile tek olarak paklitaksel (175 mg/m ) 3 saatlik infuzyonla tedavi karşılaştınlmıştır. Paklitaksel en az 3 haftada en az 6 kür, trastuzumab hastalık ilerleyinceye kadar haftalık olarak verilmiştir. Çalışma paklitaksel/trastuzumab kombinasyonunun, tek başına paklitaksel kullanımı ile karşılaştırdığında hastalık ilerleme zamanı dönemleri (6.9’a karşı 3 ay), cevap oranı (%41’e karşı %17) ve cevap süresinde (10.5’e karşı 4.5 ay) anlamlı derecede yararlı olduğunu göstermektedir. Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonunda en önemli toksisite kardiyak disfonksiyon olmuştur (Bkz. 4.8).

ilerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisinde 175 mg/m paklitakseli takiben 80 mg/m sisplatin ile iki faz III çalışması (paklitaksel içeren rejim uygulanan 367 hasta) değerlendirilmiştir. Her iki çalışma da randomizedir. Biri 100 mg/m sisplatin ile karşılaştırma, diğeri 100 mg/m2 tenipozitin kullanılmasını takiben karşılaştırma için 80 mg/m2 sisplatinin kullanıldığı (karşılaştıncı 367 hasta) çalışmadır. Sonuçlar her bir vaka için benzerdir.

Primer sonuçlar için, mortalite, paklitaksel içeren rejim ile karşılaştıncı arasında anlamlı bir fark (ortalama hayatta kalma süresi paklitaksel içeren rejimde 8.1 ve 9.5 ay, karşılaştıncı rejimde 8.6 ve 9.9 aydır.) göstermemektedir. Benzer olarak, ilerlemesiz hayatta kalma süresi iki tedavi arasında anlamlı farklılık göstermemektedir. Klinik cevap oranları dönemler içinde anlamlı yararlar mevcuttur. Yaşam kalitesi sonuçlan paklitaksel içeren rejimlerde, tat alma kaybı dönemi ve periferal nöropati (p < 0.008) sürelerinin daha kısa olduğunun açık kanıtının sağlanması yaran söz konusudur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitakselin plazma konsantrasyonlan bifazik düşüş gösterir.

Paklitakselin farmakokinetiği 135 ve 175 mg/m2 dozlannda ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Ortalama terminal yanlanma ömrü 3-52.7 saat aralığındadır ve total vücüt

o

klerensi 11.6 ile 24.0 l/saat/m ’dir. Toplam vucüt klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir.

Dağılım:

Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m2’dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Kaposi sarkomalı 19 hastada 100 mg/m intravenöz 3 saatlik infuzyon dozunu takiben, ortalama Cmaks 1-530 ng/ml (761-2.860 aralığında) ve ortalama EAA 5.619 ng.sa/ml (2.609-9.428 ng.sa/ml)’dir. Klerens 20.6 1/sa/m2 (11-38 1/sa/m2 aralğında) ve dağılım hacmi 291 l/m2 (121-638 aralığında)’dir. Terminal eliminasyon yanlanma ömrü ortalama 23.7 saat (12-33 sa. aralığında)’tir.

Paklitakselin çoklu uygulamasıyla, biriktiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

In vitro, insan serum proteinlerine bağlanma çalışmalan, ilacın %89-98 oranında serum proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin varlığı paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez.

Biyotransformasvon:

Paklitakselin metabolizması insanlarda tam olarak aydınlatılmamıştır. Karaciğerde metabolizma ve safra klerensi, paklitaksel metabolizması için temel mekanizma olabilir. Paklitaksel başlıca sitokrom P450 (CYP450) enzimleri ile metabolize edilmektedir. Radyoaktif işaretli paklitaksel uygulamasını takiben ortalama %26.2 ve %6 radyoaktivite feçes içinde sırasıyla 6a-hidroksipaklitaksel ve 3’-p-dihidroksipaklitaksel olarak atılmıştır. Hidroksillenmiş metabolitlerin oluşumu CYP2C8, CYP3A4 ve her ikisi -2C8 ve -3A4 ile kataliz edilmektedir.

Paklitakselin böbrek ya da karaciğer disfonksiyonu durumunda 3 saatlik infüzyonunu takiben metabolizması formal olarak araştınlmamıştır. Hemodiyalize giren ve 3 saatlik 135 mg/m2 dozda paklitaksel uygulanan hastalar için farmakokinetik parametreler diyalize girmeyen hastalarla aynı aralıklar içindedir.

Eliminasyon:

Dozun %1.3 ila %12.6’sı değişmeden idrara geçer ve bu yoğun renal olmayan klerensin göstergesidir.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum :

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar lineer olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m2,lik doz %30 arttırılarak 175 mg/m2’ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve EAA (eğri altında kalan alan) değerleri sırasıyla %75 ve %81 artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet:

Sistemik paklitaksel maruziyetinde hastalar arası değişkenlik minimumdur. Böbrek/Karaciğer yetmezliği :

Paklitakselin böbrek ya da karaciğer disfonksiyonu durumunda 3 saatlik infüzyonunu takiben metabolizması formal olarak araştınlmamıştır. Hemodiyalize giren ve 3 saatlik 135 mg/m2 dozda paklitaksel uygulanan hastalar için farmakokinetik parametreler diyalize girmeyen hastalarla aynı aralıklar içindedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki-Ier

Paklitaksel ve doksorubisinin eş zamanlı kullanıldığı klinik çalışmalarda, doksorubisinin ve metabolitlerinin dağılma ve eliminasyonu uzar. Paklitaksel doksorubisinden hemen sonra uygulandığında, doksorubisine total maruz kalma, iki ilacın 24 saatlik aralıkla uygulanmasına kıyasla %30 daha yüksek olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır. Bununla beraber farmakodinamik etki mekanizması değerlendirildiğinde paklitaksel potansiyel bir karsinojenik ve genotoksik ajandır. Paklitakselin mutajenik olduğu in vitro ve in vivo memeli test sistemlerinde gösterilmiştir.