5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiviraller, nükleozit ve nükleotid inhibitörleri ATC kodu: J05AB11.

Etki mekanizması;

Valasiklovir insanda, hızla ve hemen hemen tamamen valasiklovir hidrolaz olarak adlandırılan bir enzimle asiklovir ve valine dönüştürülür. Asiklovir, Herpes simpiex virüsü (HSV) tip I ve tip II, Varicella zoster virüsü (VZV), Sitomegaiovirüs (CMV), Epstein-Barr virüs (EBV) ve insan herpes virüsü 6’ya (HHV-6) karşı in vitro etkili bir spesifik inhibitördür. Asiklovir fosforiİlenerek, aktif biçimi olan asiklovir trifosfata dönüşür ve herpes virüsünün DNA sentezini inhibe eder.

Fosforilasy onun ilk aşaması virüse spesifik enzimin aktivitesini gerektirir. Bu enzim, HSV, VZV ve EBV vakalarında, sadece virüs ile enfekte olan hücrelerde bulunan viral timidin kinaz (TK) enzimidir. CMV’de seçicilik kısmen UL97’nin fosfotransferaz gen ürününün aracılığı sayesinde fosforilasyon ile sağlanır. Asiklovirin aktivasyonu için virüs spesifik enzime gereksinim duyulması, özgün seçiciliğinin ana nedenidir. Fosforilasyon işlemi (mono’dan trifosfata dönüşümü) hücre kinazları tarafından tamamlanır. Asiklovir trifosfat virüs DNA polimerazını yarışmalı olarak inhibe eder ve bu nükleozit analoğunun zincire girmesi İle zincir oluşumunun devamı engellenir. Böylece, virüsün DNA sentezi durdurulur ve virüs replikasyonu önlenmiş olur. Direnç, timidin kinazı olmayan fenotipe bağlı gelişebilir ki; bu virüsler zaten konak hücrede dezavantajlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Oral alımdan sonra valasiklovir hidroklorür hızla gastrointestinal kanaldan absorbe olur ve intestinal ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasıyla hemen tamamen asiklovir ve L-valine dönüşür.

Valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiği valasiklovirin oral uygulamasından sonra 283 yetişkinde 14 gönüllü çalışmasında incelenmiştir

Emilim:

1 g oral valasiklovir ve 350 mg intravenöz asiklovir dozunu takiben 12 sağlıklı gönüllüde tayin edilen asiklovir mutlak biyoyararlanımı % 54.5±9.1dir. Valasiklovir uygulamasını takiben asiklovir biyoyararlanımı yiyecekle alımdan etkilenmez (51 g yağ içeren 873 Kcal’lik kahvaltıdan 30 dakika sonra).

8 sağlıklı gönüllüye 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ve 1 gram valasiklovir verilmesinden sonra asiklovir maksimum konsantrasyonu ve asiklovir konsantrasyon-zaman eğrisi (EAA) altında kalan alan arasında doz orantısallığı bulunmamıştır. Ortalama CmakS (±SS) sırasıyla 0.83 (±0.14), 2.15 (±0.50), 3.28 (±0.83), 4.17 (±1.14) ve 5.65 (±2.37) pg/mL ve ortalama EAA(±SS) sırasıyla 2.28 (±0.40), 5.76 (±0.60), 11.59 (±1.79), 14.11 (±3.54) ve 19.52 (±6.04) s. pg/mL olarak bulunmuştur.

8 sağlıklı gönüllüye paralel gruplarda 11 gün günde 4 kez 250 mg, 500 mg ve 1 g valasiklovir çoklu doz uygulamasından sonra da asiklovir CmakS ve EAA arasında doz orantısallığı olmadığı görülmüştür. Ortalama CmakS (±SS) sırayla 2.11 (±0.33), 3.69 (±0.87) ve 4.96 (±0.64) pg/mL ve ortalama EAA (± S S) 5.66 (±1.09), 9.88 (±2.01) ve 15.70 (±2.27) s.pg/mL olarak bulunmuştur.

Normal böbrek işlevi olan sağlıklı gönüllülerde önerilen valasiklovir uygulamasından sonra asiklovir birikmesi yoktur*

Dağılım:

Valasiklovirin insan plazma proteinlerine bağlanması %13.5 ile %17.9 arasında değişir.

B i votransform as yon:

Oral uygulama sonrası valasiklovir hızla gastrointestinal kanaldan absorbe edilir. Valasiklovir intestinal ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizma ile asiklovir ve L-valine dönüşür. Asiklovir aldehid oksidaz ile ve alkol ve aldehid dehidrogenaz ile az miktarda inaktif metabolitlerine dönüşür. Valasiklovir ve asiklovir sitokrom P-450 enzimi ile metabolize olmaz. Dönüşmeyen valasiklovir konsantrasyonları düşük ve geçicidir ve genellikle uygulamadan 3 saat sonra ölçülemez hale gelir.

Tüm dozlarda valasiklovir doruk plazma konsantrasyonlan 0.5 pg/mL’den azdır. 1 g valasiklovirin tek doz uygulamasından sonra gözlenen ortalama plazma valasiklovir konsantrasyonlan karaciğer bozukluğu olan, böbrek yetersizliği olan ve bir arada probenesid ve simetidin alan sağlıklı gönüllülerde sırasıyla 0.5, 0.4 ve 0.8 pg/mL olmuştur.

Eliminasyon:

Valasiklovir şeklinde verilen asiklovirin farmakokinetik dispozisyonu intravenöz ve oral asiklovirden kazanılan deneyim ile tutarlıdır. Radyoaktif işaretli 1 g valasiklovirin 4 sağlıklı denekte oral uygulamasını takiben verilen radyoaktivitenin 96 saat sonra %45.60T idrarda ve %47.12’si feçeste bulunmuştur. İdrarla atılan radyoaktivitenin %88.60T asiklovire aittir. 12 sağlıklı gönüllüde tek bir 1 gTık valasiklovir dozunu takiben asiklovirin renal klerensi yaklaşık 255±86 mL/dak olup bu toplam asiklovir görünen plazma klerensinin %41.9’udur.

Normal böbrek işlevi olan gönüllülerdeki tüm valasiklovir çalışmalarında asiklovir plazma eliminasyon yarı ömrü tipik olarak 2.5-3,3 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Valasiklovirin oral alimim takiben, Herpes zoster ve Herpes simplex, valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğini önemli oranda değiştirmez.

Gebeliğin son dönemlerinde valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğini İnceleyen bir çalışmada, 1000 mg valasiklovir alımından sonra oluşan kararlı durum günlük asiklovir EAA (plazma konsantrasyonu ve zaman grafiğinde eğri altında kalan alan), günlük 1200 mg oral asiklovir dozundan sonrakinin iki katıdır.

Transplant hastalannda günde 4 kez 2000 mg valasiklovir alanlarda asiklovir pik konsantrasyonları, aynı dozu alan sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Tahmin edilen günlük EAA4lar ise daha büyüktür.

Son evre böbrek hastalan: Son evre böbrek hastası gönüllülere valasiklovir verilmesini takiben ortalama asiklovir yarı ömrü yaklaşık 14 saat olarak bulunmuştur. Hemodiyaliz sırasında asiklovir yarı ömrü yaklaşık 4 saat olarak bulunmuştur. 4 saatlik bir hemodiyaliz sürecinde vücuttaki asiklovirin yaklaşık üçte biri diyaliz İle uzaklaştırılır.

Diyaliz hastalannda görünen plazma klerensi 86.3±21.3 mL/dak/1.73 m2 sağlıklı gönüllülerde ise 679.16± 162.76 mL/dak/1.73 m2 dir.

Böbrek hastalannda doz azaltılması tavsiye edilir.

Karaciğer hastalığı: Valasikovirin orta şiddetli (biyopsi ile kanıtlanmış siroz) veya şiddetli (assit ile ve assit olmaksızın ve biyopsi ile kanıtlanmış siroz) karaciğer hastalarına uygulanması valasiklovirin asiklovire dönüşme miktan değil, hızının azaldığını ve asiklovir yarı ömrünün etkilenmediğini göstermiştir. Siroz hastalarında doz ayarlaması önerilmez.

Yaslılar: Sağlıklı yaşlı gönüllülerde 1 g valasiklovirin tek doz uygulanmasından sonra, asiklovir yan ömrü 3.11±0.51 saat iken sağlıklı gönüllülerde 2.91±0.63 saattir. Asiklovir farmakokinetiği geriatrik gönüllülerde tek ve çoklu doz uygulamalarından sonra böbrek fonksiyonuna bağlı olarak değişiklik göstermiştir. Yaşlı hastalarda hastanın altta yatan böbreklerle ilgili durumuna bağlı olarak doz azaltılması gerekebilir (Bkz Özel Uyarılar ve Kullanım Tedbirleri, Pozoloji ve Kullanım Şekli).

Çocuklar: Pediyatrik hastalarda valasiklovir farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

HIV hastaları: HIV hastalığı olan ve CD4 hücre sayısı < 150 hücre/mm3 olan ve 30 gün süreyle günde 4 kez 1 g valasikovir alan 9 hastada valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde gözlenenden farklı bulunmamıştır.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Mutajenisite: Valasiklovir, in vitro ve in vivo testlerde mutajenik Özellik göstermemiştir.

Karsinojenisite: Valasiklovir, fare ve sıçanlarla yapılan in vivo testlerde karsinojenik Özellik göstermemiştir.

Teratojenisite: Valasiklovir sıçan veya tavşanlarda teratojenik değildi. Valasiklovir neredeyse tamamen asiklovire metabolize olmaktadır. Asiklovirin uluslararası kabul gören testlerde subkutan yolla uygulanımı, sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda yapılan ek çalışmalarda, 100 mikrogram/mL plazma asiklovir düzeyleri veren subkutan dozlarda (böbrek fonksiyonu normal olan insanlarda 2000 mg tek doz valasiklovirden >10 kat daha yüksek) fötal anomaliler ve matemal toksisite gözlenmiştir.

Fertilite: Valasiklovirin oral uygulaması dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.