İstenmeyen etkiler

Güvenililik profilinin özeti

Muhtemelen STRIBILD ile ilgili olduğu veya olabileceği düşünülen en sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%16) ve ishaldir (%12) (GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103Faz 3 klinik çalışmalarından 144. Haftada elde edilen havuzlanmış veriler).

Stribild’in virolojik olarak baskılanmış hastalarda GS-US-236-0115, GS-US-236-0121 ve GS-US-236-0123 çalışmalarından 48 Haftaya kadar elde edilen güvenlilik profili, Stribild’in daha önce tedavi almamış hastalardaki güvenlilik profili ile tutarlıdır. Virolojik olarak baskılanmışhastalarda klinik çalışmalarda en sık rapor edilen Stribild’e karşı advers reaksiyonlar bulantı(GS-US-236-0115 Çalışmasında %3 ve GS-US-236-0121 Çalışmasında %5) ve yorgunluktur(GS-US-236-0123 Çalışmasında %6).

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği veproksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir. STRIBILDalan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tenofovir disoproksil fiımarat ve emtrisitabin ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Seçilen adversreaksiyonların açıklaması).

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda STRIBILD tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 klinik çalışmalarından alınan STRIBILD advers reaksiyonları aşağıdaki Tablo 2’de vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir.Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden alınan, diğer antiretrovirallerle birliktekullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisine karşı ortaya çıkandiğer advers reaksiyonlar aşağıdaki Tablo 3’te vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa görelistelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göresunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın değil(> 1/1000 ila < 1/100) veya seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 çalışmalarından elde edilen deneyime dayanılarak STRIBILD ile ilişkilendirilen advers reaksiyonların ve diğerklinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden alınan, diğer antiretrovirallerlebirlikte kullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisine karşıortaya çıkan diğer advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

¹ Bu advers reaksiyon STRIBILD için Faz 3 klinik çalışmalarda gözlenmemiştir fakat diğerantiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat ileklinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde tanımlanmıştır.

² Pediyatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt rengindebozulma (pigmentasyon artışı) çok yaygın olarak gözlenmiştir.

Bu advers reaksiyon, proksimol renal tübü lopa tinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabuledilmez.

⁴ Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8 Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

Bu advers reaksiyon emtrisitabin veya teııofbvir disoproksil fumarat için pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak yetişkinlerdeki randomize, kontrollü klinik çalışmalardaveya pediyatrik HIV klinik çalışmalarında emtrisitabin için veya tenofovir disoproksil fiımaratailişkin randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat kapsamlı erişimprogramında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü klinik çalışmalarda (n = 1563)emtrisitabine maruz kalan veya randomize kontrollü klinik çalışmalarda ve kapsamlı erişimprogramında (n = 7319) tenofovir disoproksil fiımarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı biristatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması Böbrek fonksiyon bozukluğu

Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumaratkesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek bozukluğu riski altındaki hastalarda(başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eşzamanlı nefrotoksikilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarınıntam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. bölüm 4.4).

STRIBILD klinik çalışmalarında 144 haftada STRIBILD grubunda (n = 701) 13 gönüllü (%1.94) ve ATV/r+FTC/TDF grubunda (n = 355) 8 gönüllü (%2.3) renal advers reaksiyon nedeniyle çalışmailacını bırakmıştır. Bunlar arasında STRIBILD grubunda 7 gönüllü ve ATV/r+FTC/TDF grubunda1 gönüllü ilk 48 haftada bırakmıştır. STRIBILD ile görülen renal advers reaksiyonların türü dahaöncesi tenofovir disoproksil fumarat ile görülenlerle tutarlıdır. STRIBILD alan dört gönüllü (%0.6)proksimal tübülopati ile tutarlı laboratuvar bulguları geliştirmiş ve bunlar ilk 48 haftada STRIBILDtedavisinin kesilmesiyle sonuçlanmıştır. 48. Hafta ile 144. Hafta arasında başka proksimal renaltübüler disfonksiyon olguları rapor edilmemiştir. Dört gönüllüden ikisinde başlangıçta böbrekbozukluğu (tahmini kreatinin klerensi 70 ml/dak.’dan düşük) vardır. Proksimal tübülopati bulgusuolan bu 4 gönüllüdeki laboratuvar bulgulan STRIBILD kesilince klinik sonuçlara yol açmadan iyiyegitmiş fakat gönüllülerin hepsinde tamamen düzelmemiştir. ATV/r+FTC/TDF alan üç gönüllü(%0.8) proksimal renal tübüler disfonksiyon ile tutarlı laboratuvar bulgulan geliştirmiş ve bunlar ilk96 haftada ATV/r+FTC/TDF tedavisinin kesilmesiyle sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Renal glomerüler fonksiyonu etkilemeksizin kreatinin tübüler sekresyonun inhibisyonu nedeniyle, STRIBILD’in kobisistat bileşeninin tahmini kreatinin klerensini düşürdüğügösterilmiştir. GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Çalışmalarında, tahmini kreatininklerensi STRIBILD tedavisinin erken aşamalarında gözlenmiş ve daha sonra stabilizeolmuştur. 48 haftalık tedavi sonrasında Cockcrofit-Gault yöntemine göre tahmini glomerülerfıltrasyon hızındaki (eGFR) ortalama değişiklik, STRIBILD için -14.0 ± 16.6 ml/dak;EFV/FTC/TDF için -1.9 ± 17.9 ml/dak ve ATV/r+FTC/TDF için -9.8 ± 19.4 ml/dak’dır.

Didanozinle etkileşim

STRIBILD diğer antiretroviral ajanlarla birlikte verilemez. Ancak, daha önce didanozin alan veya STRIBILD alırken kesip didanozin içeren bir rejime geçen hastalarda STRIBILDbaşlanması durumunda kısa bir süre ölçülebilir didanozin ve tenofovir düzeyleri görülebilir.Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı adversreaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozinin birlikteuygulanması önerilmediğini dikkate alınız (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler

KART, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

KART, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) dahil vücutyağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu

KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilirAyrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte,raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktanaylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART’a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığıbilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresifhepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumundanükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasvon:

18 yaş altı çocuklara ilişkin güvenilirlik verileri yetersizdir. STRIBILD bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Diğer özel popülasvonlar Yaşlılar

STRIBILD, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar STRIBILD ile tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, STRIBILD ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir(bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri

HIV ile enfekte ve HBV ile koenfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufamjflltitck.gov.tr: tel; O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).