İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma

1 29 28

Yaygın: Lökopeni ’ , nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma^{1 2 3}

Seyrek: Agranülositoz

Bilinmiyor: Nötropeni4

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endrokrin hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan: Çok seyrek:

Hiperprolaktinemi¹⁶, total T₄’de azalma²⁵, serbest T₄’de azalma²⁵, total T₃’de azalma²⁵, TSH’da artış²⁵Serbest T₃’de azalma²⁵, hipotiroidizm²²Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

11,31

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış ’ , total kolesterol (genellikle LDL

Yaygın olmayan: Hiponatremi²⁰, diabetes mellitus^1,5,6

Seyrek: Metabolik sendrom

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar ²¹

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma, uyku ile ilişkili yeme bozuklukları gibi

diğer ilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Göz hastalıkları

Yaygın:

2,17

Baş dönmesi^4,17, somnolans^2,17, baş ağrısı

417 1 22

Senkop ’ , ekstrapiramidal semptomlar ’ , disartri Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi^1,6

Bulanık görme

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²⁴

1 13 19 33

Yaygın olmayan: QT uzaması ’ ’ , bradikardi

Vasküler hastalıkları

4 17

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Rinit, dispne

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶

Yaygın olmayan: Disfaji⁸

Seyrek: Pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerindeyükselme³, Gamma-GT

düzeylerinin yükselmesi³ Seyrek:Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnsonsendromu⁶

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³²

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,10

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁵

(1) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisigeçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminazlar (ALT, AST) veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonunun pazaraverilmesi sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (> 11.1mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalardagörülmüştür.

(9) Başlangıca göre % 7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebokontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal,kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonrabelirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolesterolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolünde > 30 mg/dL(> 0.769 mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın ortalaması > 41.7mg/dL (> 1.07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılıolmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 pg/L (> 869.56 pmol/L) erkekler; >30 pg/L (> 1304.34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (1.282 mmol/L)kadınlarda.

(19) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olan hastalarıninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarakanlamlı düzeyde sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En az bir defa > 132 mmol/L’den < 132 mmol/L’ye geçiş.

(21) Ketiapin XR tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihardavranışları olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz. Bölüm 5.1.

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11’inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl (8.07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dl (7.45 mmol/L)’ye düşüşortaya çıkmıştır. Bu hastalarda herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1.50 g/dL’dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarakönemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda < 0.8x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olarak tanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 1,5 x 10⁹/L’den < 1,5 x 10⁹/L’yegeçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak

önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1 x 10⁹ hücre/L olarak

tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak

önemli değere geçiş. WBC’lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 10⁹ hücre/L olarak

tanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz. Bölüm 4.6

(33) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir.Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni:ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 ve plasebo için%11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda,ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için% 8.9, plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidalbozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotorhiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarakdüşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemliçalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansıketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tiroid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarakönemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir:total T4:ketiapin için

% 3.4, plasebo için % 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için %0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için% 0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için %2.7 idi. Kısa süreliplasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’dakideğişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki budeğişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total veserbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır veuzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapintedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerininnormale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada,TBG seviyesi değişmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylarlistelenmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidalsemptomlar¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite²

Laboratuvar bulguları

Yaygın: Prolaktin seviyelerinde artış³, kan basıncında artış⁴

(1) Bkz. Bölüm 5.1.

(2) Not: Görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak iritabilite yetişkinlerle karşılaştırıldığındaçocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda > 20 gg/L erkekler; > 26 gg/L kadınlar.Hastaların % 1 ’den daha azında prolaktin düzeyi > 100 ug/L’ye yükselir.

(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdekikaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsü’nden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmHg veyadiastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır.Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücutağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0’ıvücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra,vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sineeşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde

normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların %18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olmasıve hiçbir tedavi grubunda % 4.1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda (13-17yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidalsemptomların kümelenmiş insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3’tür. Bipolar mani olançocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollümonoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı %3.6 iken, plasebo için %1.1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).