5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC Kodu: N05AH04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT₂) reseptörlerindeki afinitesi, dopamin D1 ve D2 reseptörlerindekindendaha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör afinitesi yüksek,adrenerjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör afinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolinerjik müskarinikreseptör veya benzodiyazepin reseptörü afinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin,koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkilibir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronikuygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardançok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu venöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut vekronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapininklorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortayakonmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviyeyanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/günolmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık % 85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada 300 veya 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğugösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyonhastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedavidenkaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da dahadüşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülenintiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi vedoyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazıtakip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazınıiçermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabildurumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının(depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstüngelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin içinmizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmada ortayakonmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veyapsikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketlifazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabilolmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg;ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreylelityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif)rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstüngelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü iki çalışmada ortayakonmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veyapsikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketlifazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veyavalproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şartkoşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçlakombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviyedevam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçlakombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikstveya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, % 67, ve % 74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı hem ketiapin (75/9238) hem de plasebo(37/4745) için % 0.8’dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için % 1.4 (3/212) ve plasebo için % 1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindekihastalarda ketiapin için % 0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındakihastalarda ketiapin için % 1.4 (2/147) ve plasebo için % 1.3 (1/75) olarak bulunmuştur.

Bipolar mani tanılı hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı 1824 yaş arası hastalarda hem ketiapin (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşları 25 ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) % 1.2 ve 18 yaşınaltındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için % 0 (0/90) olarak bulunmuştur(Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için % 3.0 (7/233) ve plasebo için % 0 (0/120), yaşları 25 ve dahabüyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem plasebo için (11/622) % 1.8’dir. 18 yaşınaltındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Başlangıç nötrofil sayımları > 1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir < 1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı,ketiapin uygulanan hastalarda % 1.9 iken plasebo uygulananlarda % 1.3 olmuştur. > 0.5 - <1.0x10⁹/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynıolmuştur (% 0.2). Başlangıç nötrofil sayımları > 1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinikçalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulananhastalarda en az bir < 1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynı oran< 0.5x10⁹/L değeri için % 0.21 olmuştur.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmadagösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/gün (n=98)veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kezverilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRSskorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayanhastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=73),ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ilebaşlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artışkullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primeretkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenenortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık % 83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabitdüzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35’i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları ketiapinin % 35’i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır.

Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C_maks ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10 ± 4 L/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır. İn vitro, ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda,ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin % 5’indendaha azdır.

Ketiapinin, sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonuesasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitroCYP inhibisyonu yalnızca günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik edenplazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitrosonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin sitokrom P450 sistemi aracılığıylametabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesiolası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerininindüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılanözel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesindehiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri sırasıyla 7 ve 12 saattir.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık % 73’ü idrarla ve % 21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5’den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde isedeğişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabloit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaş: (> 65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve C_maks değerlerisırasıyla % 45 ve % 31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre dahayüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA veC_maks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla % 41 ve % 39, metabolitin(norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73 m ) olan hastalarda yaklaşık % 25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalardadoz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğindekullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu aradamotor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar vekonvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksekdozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D₂ reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlardagörülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofizağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanmasıgözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid folikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroid olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg’akadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde kataraktgözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir(Bölüm 5.1 Farmakodinamik özeliklere bakınız).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid folikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olankaraciğerdeki tiroksin klerensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranınındüşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olmasınedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.