Ölümler, çok nadir olmakla birlikte, Stevens-Johnson sendromu, Lyell sendromu (toksik epidermal nekroliz), ani oluşan hepatik nekroz, agranülositoz, aplastik anemi, diğer kan diskrazileri ve solunum yollarının hipersensitivitesini içeren ciddi reaksiyonlar nedeni ile oluşmuştur. Septrin deri döküntüsünün ilk göründüğü anda bırakılmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Septrin'in uzun süreli kullanımında düzenli aylık kan sayımları önerilir; çünkü, folat eksikliğine bağlı olarak, hematolojik laboratuvar değerlerinde asemptomatik değişikliklerin görülme olasılığı vardır. Bu değişiklikler antibakteriyel aktiviteyi etkilemeden folinik asit (5-10 mg/gün) verilerek düzeltilebilir. Yaşlıların ya da folat eksikliği bulunduğundan kuşkulanılan hastaların tedavisinde, özel bir dikkat gösterilmeli, folat takviyesi düşünülmelidir. Uzun süreli yüksek doz Septrin kullanıldığında da tedaviye folat eklenmesi düşünülmelidir (Bkz. İlaç Etkileşmeleri). Böbrek fonksiyon bozukluğu olduğu bilinen hastalarda özel önlemler alınmalıdır (Bkz. Özel doz talimatları). Her zaman yeterli idrar atımı sağlanmalıdır. Malnütrisyonlu hastalarda kristalüri riski artabilir. A grubu beta-hemolitik streptokokların etken olduğu streptokokal farenjit tedavisinde Septrin kullanılmamalıdır; bu organizmaların orofarinksten temizlenmesinde, penisiline kıyasla daha az etkilidir. TMP'in fenilalanin metabolizmasını bozduğu görülmüştür; ancak bu, uygun diyet kısıtlamaları yapılmış olan fenilketonürik hastalarda belirgin bir önem taşımaz. Akut porfiri riski altında olduğu bilinen veya bundan şüphelenilen hastalarda Septrin uygulamaktan kaçınmalıdır. Şiddetli hepatik parenkimal hasarı olan hastaları tedavi ederken trimetoprim ve sülfametoksazol absorpsiyon ve metabolizmasında değişiklikler oluşabileceğinden tedbirli hareket etmelidir. Glukoz -6-fosfat dehidrojenaz (G-6-PD) yetersizliği olan hastalarda hemoliz oluşabilir. Septrin, şiddetli alerji veya bronşiyal astımı olan hastalara dikkatli verilmelidir. Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: Septrin'in insan gebeliğinde güvenilirliği gösterilmemiştir. Hamilelikte rutin olarak kullanılmamalıdır, sadece hekimin kararı ile anneye sağlayacağı yarar fetüse olan potansiyel riskinden yüksek ise kullanılabilir. Trimetoprim ve sülfametoksazol süt ile atılır, fakat, emziren annelere Septrin uygulanması emzirilen bebeğe ihmal edilebilir bir risk oluşturduğunu göstermektedir.