Septrin, TMP ve bir sülfonamid içerdiğinden, bu bileşikler ile bağlantılı yan etkiler beklenebilir. Önerilen dozlarda Septrin genellikle iyi tolere edilir. Bildirilen istenmeyen etkilerin çoğu hafiftir; kusmalı ya da kusmasız bulantı ile deri döküntülerini içerir. Eksfolyatif dermatit, Erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) gibi daha ciddi deri hassasiyeti reaksiyonları nadiren görülmüştür; son durum yüksek mortalite taşımaktadır. Fotosensitivite de bildirilmiştir. Serum transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi dahil karaciğer değişikliklerinin görüldüğü bildirilmiştir. Kolestatik sarılık ve hepatik nekroz nadiren bildirilmiştir ve fatal olabilir. Hematolojik değişiklikler bildirilmiştir, bunların çoğu hafif olup, ilacın kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. Değişiklikler genellikle, lökopeni, nötropeni, trombositopeni ve daha az sıklıkla agranülositoz, megaloblastik anemi, aplastik anemi, hemolitik anemi ve methemoglobinemidir. Bu değişikliklerin çoğu herhangi bir klinik belirtiye yol açmasa da bazı olgularda, özellikle de yaşlılarda, karaciğer ve böbrek işlev bozukluğu, folat yetersizliği olanlarda ciddi sorunlar doğurabilir. Fatalite risk altındaki hastalarda bildirilmiş olup, bu tür hastalar dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Kontrendikasyonları). Septrin bazı duyarlı, G-6-PD yetersizliği bulunan hastalarda hemolize yol açabilir; ko-trimoksazol uygulanmasına bağlı aseptik menenjit bildirilmiştir. Edinsel Bağışıklık Yetersizliği Sendrom'lu (AIDS) hastaların Pneumocystis carinii pnömonisinin tedavisinde kullanılan yüksek dozlarda, tedavinin kesilmesini gerektirecek döküntü, ateş, nötropeni, trombositopeni, karaciğer enzim artışları, hiperkalemi ve hiponatremi bildirilmiştir. Kemik iliği depresyonuna ait belirtiler oluşursa hastaya kalsiyum folinat takviyesi yapılmalıdır (5-10 mg/gün). HIV enfeksiyonlu hastalarda tekrar ko-trimoksazol kullanımı ile bazen birkaç günlük doz aralığından sonra, şiddetli hipersensitivite reaksiyonlarının tekrarladığı bildirilmiştir. Diyare, glosit ve stomatit enderdir. Anoreksi bildirilmiştir. Ko-trimoksazol uygulaması sırasında böbrek işlev bozuklukları interstisyel nefrit vakaları dahil, nadir olarak bildirilmiştir. Serum hastalığı, anaflaksi, alerjik miyokardit, anjiyoödem ve ilaç ateşi dahil alerjik reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir. Periarteritis nodosa ve sistemik lupus eritematozus da bildirilmiştir. Öksürük, nefes darlığı ve pulmoner infiltratlar bildirilmiştir. Bunlar, nadir olmakla birlikte fatal olabilen respiratuvar hipersensitivitenin erken belirtileri olabilir. Nadir olarak psödomembranöz kolit ve pankreatit bildirilmiştir. Monilial mantarların aşırı büyümesi de çok enderdir. Konvülsiyonlar, periferal nörit, ataksi, vertigo, tinnitus da bildirilmiştir. Başağrısı, depresyon, baş dönmesi ve halüsinasyon gibi birkaç subjektif deneyim bildirilmiştir. Hiperkalemi ve hiponatremi yaşlı hastalarda veya yüksek doz alan hastalarda bazen bildirilmiştir. Artralji ve miyalji bildirilmiştir.