5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Parasempatomimetikler ATC kodu: N07A X01

Pilokarpin dominant muskarinik farmakolojik etki gösteren kolinerjik parasempatomimetik bir ajandır. Yeterli dozda pilokarpin ter, salya, gözyaşı, sindirim sistemi, pankreas gibi ekzokrin bezlerinin, intestinal bezlerin ve solunum sistemi mukoz hücrelerinin sekresyonunu arttırabilir.

Intestinal sistem düz kasının doza bağlı olarak stimüle edilmesi tonüsü ve motiliteyi arttırabilir, spazm ve tenezme neden olabilir. Bronşial düz kas tonusu artabilir. Üriner sistem, safra kesesi ve safra kanalı düz kasının tonüsü ve motilitesi artabilir.

Pilokarpinin kardiyovasküler sistem üzerinde paradoksik etkileri olabilir. Bir muskarinik agonistin beklenilen etkisi vazodepresyondur fakat pilokarpin uygulaması hipotansiyon epizodunu takiben hipertansiyona neden olabilir. Pilokarpin kullanımı ile hem bradikardi hem de taşikardi görüldüğü bildirilmiştir.

Baş ve boyun kanseri hastaları için:

Radyasyondan kaynaklanan kserostomisi olan baş ve boyun kanseri hastalarında yapılan 2 adet 12 haftalık randomize, çift-kör plasebo-kontrollü klinik çalışmada, SALAGEN tedavisi ağız kuruluğunu azaltmıştır, çalışmalardan birinde ise bu durumun tedaviden 12 hafta sonrasına dek ortaya çıkmamıştır SALAGEN tedavisi ayrıca tükrük akışını da arttırır. Kuruluk ile ilgili en önemli gelişme başlanğıçta ölçülebilir tükrük akışı olmayan hastalarda kaydedilmiştir.

Her iki çalışmada da bazı hastalarda kserostominin genel durumunda sıvı içmeden konuşma ve ağız rahatlığında iyileşmeler saptanmış ve ağız kuruluğu için eş zamanlı tedavi (suni tükrük gibi) kullanımı azalmıştır.

Sjögren sendromlu hastalar için:

Primer veya sekonder Sjögren sendromu tanısı konulmuş hastalarda, 12 haftalık randomize, çift-kör plasebo kontrollü iki ayrı klinik çalışma yapılmıştır. Her iki çalışmada da hastaların çoğunun, primer Sjögren sendromu Avrupa kriterlerine uyduğu gözlenmiştir. SALAGEN’in tükrük üretimini stimüle edip edemediği-değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, ilk dozu takiben üretilen tükrük miktarında artış gözlenmiş ve çalışmalar süresince ortalama bir doz yanıt modelinde korunmuştur.

Plasebo ile karşılaştırıldığında hem ağız kuruluğu hem de göz kuruluğundaki global iyileşmenin istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı erkek gönüllüler yağ oranı yüksek gıdalar ile ilacı aldıklarında pilokarpinin SALAGEN’den absorbsiyon oranı azalmıştır. Tok ve aç gönüllülerde sırasıyla ortalama Tmax değerleri 1.47 saat ve 0.87 saat, ortalama Cmax değerleri ise 51.8 ng/ml ve 59.2 ng/ml olarak kaydedilmiştir.

Dağılım:

Bir multiple doz farmakokinetik çalışmada iki gün süreyle günde 3 defa 5 veya 10 mg pilokarpin hidroklorür verilen gönüllülerde son dozu takiben Tmax yaklaşık 1 saat, eliminasyon T1/2 yaklaşık 1 saat, ortalama Cmax 5 ve 10 mg dozlar için sırasıyla 15 ng/ml ve 41 ng/ml olarak belirlenmiştir.

Pilokarpin yüksek düzeyde dağılım gösterir; görünür dağılım hacmi 2.1 L/kg’dır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar pilokarpinin plazmadakine benzer konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiğine işaret etmektedir. Ayrıca klinik öncesi çalışmalarda yüksek dozlarda pilokarpinin beyin kan bariyerini geçebildiğini göstermiştir. Pilokarpin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pilokarpin büyük oranda CYP2A6 yoluyla metabolize edilir ve dozun yaklaşık %35’i idrarda 3-hidroksipilokarpin olarak elimine edilir. Pilokarpinin pilokarpik aside biyodönüşümünde serum esterazları da görev almaktadır

Eliminasyon:

Pilokarpin büyük oranda CYP2A6 yoluyla metabolize edilir ve dozun yaklaşık %35’i idrarda 3-hidroksipilokarpin olarak elimine edilir. Pilokarpinin pilokarpik aside biyodönüşümünde serum esterazları da görev almaktadır. Dozun yaklaşık %20’si idrarla değişmeden atılır. Pilokarpin için ortalama eliminasyon yarı ömrü, tekrarlanan 5 ve 10 mg oral dozlardan sonra sırasıyla 0.76 ve 1.35 saattir .

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

SALAGEN tabletler doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan pilokarpinin farmakokinetik çalışmasında, pilokarpinin atılımında normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile önemli bir farklılık olmadığını göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği: Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 5 mg dozun uygulanmasını takiben total plazma klerensinde %30’luk bir azalma ve maruziyette 2 kat artma görülmüştür. Doruk plazma seviyeleri yaklaşık %30 artmış ve yarı ömür 2.1 saate uzamıştır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı erkek genç erkeklerden alınan verilerle karşılaştırılabilir. Azalan dağılım hacimlerine bağlı olarak, az sayıdaki sağlıklı yaşlı kadın gönüllülerin ortalama EAA değerleri, yaşlı ve genç erkek gönüllülerin yaklaşık olarak iki katıdır. Buna rağmen farmakokinetikte gözlenen farklılıklar yaşlı ve genç kadın hastalar arasındaki istenmeyen etki sıklığına yansımamıştır. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite ve Genotoksisite

Bir dizi in vitro ve in vivo çalışmada pilokarpinin genetik toksisiteye yol açma potansiyeline sahip olduğuna dair kanıta rastlanmamıştır. Farelerde pilokarpinle yapılan bir yaşam boyu oral karsinojenisite çalışmasında tümör gelişimi olmamıştır. Sıçanlarda tümörijenisite yalnızca maksimum onaylı klinik dozun çok üstüne çıkıldığında gözlenmiştir ve bu durum klinik kullanım açısından anlamlı olmayabilir.

Üreme Toksisitesi

Pilokarpinin insan erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Sıçanlar ve köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda, insanlarda önerilen maksimum terapötik dozlardan daha yüksek değerlerde spermatogenez üzerinde advers etkiler olduğu gösterilmiştir. Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada dişi fertilitesinde olası bir bozulmaya işaret edilmiştir (bkz. Bölüm 9 Gebelik ve emzirme).

Üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarında teratojenik etkiler gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 9 Gebelik ve emzirme).