5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Narkotik Analjezikler ATC Kodu: N01A H02

Alfentanil güçlü, hızlı ve kısa etkili bir narkotik analjezik olup kimyasal açıdan fentanile benzerdir. İntravenöz uygulamadan sonra alfentanil anında etkisini gösterir ve başlangıç etkisi fentanilin eşdeğer analjezi dozunun yalnızca dörtte birine ulaşır. 1-2 dakika içinde en yüksek analjezik ve solunumu baskılayıcı etki oluşur (morfinle 30 dakika içinde).

Alfentanilin etki süresi fentanilin eşdeğer analjezi dozunun yalnızca üçte biri kadar olup doza bağlıdır. 60 dakikadan daha uzun süreli analjezi için infüzyon tercih edilebilir. Solunum hızı ve alveoler ventilasyon üzerindeki baskılayıcı etkileri de fentanilinkinden daha kısa olup çoğu kez analjezinin süresi solunum depresyonunun süresini aşmaktadır. Solunum depresyonunun süresi ve derecesi doza bağlı olma eğilimindedir.

Alfentanilin yüksek dozları (> 120 ^g/kg) bilinç kaybına neden olduğundan anestezi indüksiyonu için kullanılabilir. İndüksiyon düzgün seyreder, ağrısız olup entübasyona karşı kardiyovasküler ve hormonal stres yanıtlarına neden olmaz.

Alfentanilin güvenlik aralığı çok geniştir. Sıçanlarda en düşük düzeyde analjezi için LD50/ED50 oranı alfentanilde 1080, buna karşın petidin, morfin ve fentanilde sırasıyla 4,6, 69,5 ve 277’dir.

Diğer narkotik analjeziklerle ortak olarak alfentanil doz ve uygulama hızına bağlı olarak hem kas sertliği hem de öfori, miyozis ve bradikardiye neden olabilir.

Alfentanil 200 ^g/kg’a varan dozlarda histamin düzeylerinde anlamlı bir artış oluşturamamış veya histamin salınımının klinik kanıtlarını göstermemiştir.

Alfentanil uygulamasından sonra iyileşme hızlı ve düzgün seyirli olup postoperatif bulantı ve kusma insidansı düşüktür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Alfentanil yalnızca intravenöz yoldan kullanılan ve ^-agonist farmakolojik etkileri olan sentetik bir opioiddir.

Emilim:

Alfentanil intravenöz olarak uygulandığından, geçerli değildir. Dağılım:

Alfentanilin ardışık dağılım yarı ömürleri 0,4-2,2 ve 8-32 dakikadır.

Düşük iyonizasyon derecesi (pH = 7,4’de %11) hızlı ancak kısıtlı doku dağılımına katkıda bulunmaktadır. Dağılım hacimleri 1,27-4,81 L (merkezi kompartımandaki dağılım hacmi) ve 12,1-98,2 L (kararlı durumdaki dağılım hacmi) bildirilmiştir. Alfentanilin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %92’dir.

Metabolizma:

Alfentanil esas olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. İdrarda değişmeden atılan alfentanil miktarı ancak % 1 kadardır. Metabolitler inaktif formda olup % 70-80’i idrarla atılır.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yalnızca insanlarda kullanılan en yüksek dozu yeterince aşkın olduğu düşünülen dozlarda gözlemlenen klinik öncesi etkiler klinik kullanım açısından pek anlam taşımamaktadır.

Alfentanil, intravenöz (fare, sıçan, kobay, köpek) uygulama sonrası tek doz toksisiteyi; köpek ve sıçanda 1 aya kadar tekrarlayan doz toksisiteyi; sıçanda fertilite ve genel üreme performansını, sıçan ve tavşanlarda teratojenite ve embriyotoksisiteyi, sıçanlarda perinatal/postnatal üremeyi test eden intravenöz üreme çalışmaları dahil olmak üzere bir dizi klinik olmayan güvenlilik çalışmaları ile test edilmiştir. Mutajenisite, salmonella typhimurium üzerinde yapılan in vitro nokta ve/veya gen mutasyonu çalışmaları ve sıçanlarda kromozomal sapmaların incelenmesi için yapılan in vivo mikronükleus değerlendirmeler ve erkek ve dişi farelerde dominant lethal (öldürücü) doz testi dahil olmak üzere hem in vitro hem de in vivo çalışmalar ile değerlendirilmiştir. Ayrıca intra-arteriyel uygulamayı, histamin salınımını ve hemolizi değerlendiren bazı özel çalışmalar da yürütülmüştür.

Tek ve tekrarlayan doz toksisiteleri, üreme, mutajenisite ve özel çalışmalara ilişkin raporların sonuçlarında alfentanilin iyi tolere edildiği ve hayvan ED50 değerleri ve farklı planlanan klinik doz rejimleri ile karşılaştırıldığında geniş bir güvenlik aralığına sahip olduğu gösterilmiştir. Bu hayvan modellerinde gözlenen toksisiteler ve mortalite genellikle önerilen klinik terapötik sınırın (2,6 ile 83 kez) üstündeki yüksek toksik dozlar veya sekonder olarak bu ilacın aşırı farmakolojik aktivitesi ile ilişkilidir.