5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pürin analogları ATC-kodu: L01BB02

Etki mekanizması

6-merkaptopürin pürin bazlı hipoksantinin bir analogudur ve sitotoksik bir antimetabolit gibi davranır.

6-merkaptopürin, pürin antagonisti gibi davranan inaktif bir ön ilaçtır. Sitotoksisite için tiyoguanidin nükleotidleri için intraselüler anabolizmaya ve hücresel uptake’e ihtiyaç duyar. 6-merkaptopürin metabolitleri pürin sentezlerini ve değişmiş pürin nükleotidlerini inhibe eder. Tiyoguanidin nükleotidleri de, nükleik asitlerin içinde birleştirilmişlerdir ve ilacın sitotoksik etkilerine katkıda bulunurlar.

6-merkaptopürin, hipoksantin-guanidin fosforiboziltransferaz enzimi tarafından aktif tiyoguanidin nükleoti dİ erine dönüştürülür. 6-merkaptopürinin aktif tiyoguanidin

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

14 pediyatrik hastada, ortalama plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşma saati 2.2 saattir(

0.5-4 saatö-merkaptopürinin serebrospinal sıvıya geçişi düşüktür.

6-merkaptopürinin sitotoksik etkisi kırmızı kan hücrelerinin sayısına bağlı olabilir.

Emilim:

Oral 6-merkaptopürinin biyoyararlanımı bireyler ararsında önemli ölçüde değişkenlik gösterir. 7 pediyatrik hastaya 75 mg/m Tık dozda verildiğinde, biyoyararlanımı ortalama olarak uygulanan dozun %16’sıdır(%5-37). Değişken biyoyararlanım muhtemelen, 6-merkaptopürinin karaciğerde ilk geçiş etkisine uğramasının sonucudur.

Dağılım:

6-merkaptopürinin i.v. infüzyonu (100 mg/m2/h) sonrasındaki 1 ile 4 saatte, serebrospinal sıvı seviyeleri, plazma seviyelerine tekabül eden miktarın %10-25 ararsındadır. 50-165 mg/m2 arasındaki oral uygulama sonrasındaki serebrospinal sıvı seviyeleri algılanamamıştır.

Biyotransformasyon:

Büyük ölçüde metabolize edilir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite, mutajenite

Diğer antimetabolitler ile yaygın kullanımda 6-merkaptopürin insanlarda potansiyel olarak mutajeniktir ve insanlarda, farelerde ve sıçanlarda kromozomu hasarı rapor edilmiştir. Hücresel DNA üzerine olan etkisine bakıldığında, 6-merkaptopürin potansiyel olarak karsinoj eniktir ve bu tedavi ile teorik karsinojenite riskine önem verilmelidir.

Teratojenite

6-merkaptopürin, toksik olmayan dozlarda, tavşanlarda, hamsterlarda, sıçanlarda ve farelerde embriyo ölümüne neden olmuştur. Bütün türlerde, embriyotoksisite derecesi ve malformasyon türü, doza ve uygulama zamanındaki gebelik durumuna bağlıdır.