Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Darunavir ve ritonavirin her ikisi de CYP3A izoformunun inhibitörleridir. PREZISTA ve ritonavirin birincil olarak CYP3A tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, bu tip tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir ve bu da terapötik etkilerini ve advers olayları arttırabilir veya uzatabilir.

PREZISTA/ritonavir, klerensi CYP3A’ya bağlı ve plazma konsantrasyonu arttığında ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylarla bağlantılı olabilecek (terapötik indeksi dar) tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu gibi tıbbi ürünler arasında astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, sisaprid, pimozid ve ergot alkaloidlerini (örneğin ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin ve metilergonovin) bulunmaktadır (bkz bölüm 4.3).

Rifampisin, CYP450 metabolizmasının güçlü bir indükleyicisidir. PREZISTA/ritonavir, rifampisin ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır; çünkü bu eşzamanlı uygulama darunavirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı düşüşlere neden olabilir. Bu durum, PREZISTA için terapötik etkinin kaybıyla sonuçlanabilir.

PREZISTA/ritonavir, St. John’s wort (Hypericum perforatum) içeren ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır; çünkü bu eş zamanlı uygulama darunavirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı düşüşlere neden olabilmektedir. Bu durum, PREZISTA için terapötik etkinin kaybıyla sonuçlanabilir (bkz bölüm 4.4).

Antiretroviral tıbbi ürünler

Nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (N(t)RTI) Didanosin:

PREZISTA/ritonavir (600/100 mg günde iki kez), didanosine maruz kalmayı önemli şekilde etkilememiştir. Düşük doz ritonavir ile birlikte verilen PREZISTA’nın didanozin ile kombinasyonu doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.

Didanosinin aç karnına uygulanması önerilmektedir. Bu nedenle didanosin, PREZISTA/ritonavir’den (yemekler sırasında uygulanırlar) 1 saat önce ya da 2 saat sonra uygulanmalıdır. Tenofovir:

Tenofovir (tenofovir disoproksil fumarat günde bir kez 300 mg) ile yapılan bir etkileşim çalışmasının sonuçları, PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 300/100 mg) ile eşzamanlı uygulandığında tenofovirin sistemik maruziyetinin %22 oranında arttığını göstermiştir. Bu bulgu, klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Eşzamanlı uygulama sırasında tenofovir ya da darunavirin idrar yoluyla atılımında herhangi bir değişiklik olmamıştır. Tenofovir, darunavir maruziyeti üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir. Bu ilaçlar eşzamanlı

uygulandığında, PREZISTA, ritonavir ya da tenofovir disoproksil fumarat için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Diğer NRTI’lar:

Primer olarak renal yolla atılan diğer NRTI’ların (zidovudin, zalsitabin, emtrisitabin, stavudin, lamivudin ve abakavir) atılım yollarının farklı olmasına dayanarak, bu tıbbi bileşikler ile PREZISTA/ritonavir arasında herhangi bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir. Nükleosid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI) Etravirin

PREZISTA/ritonavir (600/100 mg günde iki kez) ile etravirin arasında bir etkileşim çalışmasında, PREZISTA/ritonavir varlığında, etravirinin maruziyetinde %37’lik bir azalma olmuştur ve darunavirin sistemik maruziyetinde önemli bir değişiklik olmamıştır. Dolayısıyla PREZISTA/ritonavir herhangi bir doz ayarlaması gerekmeksizin etravirin günde iki kez 200 mg ile birlikte uygulanabilir. Efavirenz

PREZISTA/ritonavir (300/100 mg günde iki kez) ile efavirenz (600 mg günde tek doz) arasında bir etkileşim çalışması yürütülmüştür. Efavirenz varlığında, darunavirin sistemik maruziyetinin %13 oranında azaldığı gözlenmiştir. Efavirenz maruziyeti, PREZISTA/ritonavir ile kombine olarak uygulandığında %21 oranında artmıştır. Bu farklılığın klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemesi nedeniyle, PREZISTA/ritonavir ve efavirenz kombinasyonu doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilmektedir. Nevirapin

PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve nevirapin (günde iki kez 200 mg) ile yapılan bir etkileşim çalışmasının sonuçları, nevirapin ile eşzamanlı uygulandığında darunavir sistemik maruziyetinin değişmediğini göstermiştir. Nevirapin maruziyeti, PREZISTA/ritonavir ile kombinasyon halinde uygulandığında (daha önceki kontrollere kıyasla) %27 oranında artmıştır. Bu farklılığın klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemesi nedeniyle, PREZISTA/ritonavir ve nevirapin kombinasyonu doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilmektedir.

Proteaz inhibitörleri (PI) Ritonavir

PREZISTA’nın 600 mg’lık tek bir dozu günde iki kez ritonavir 100 mg ile kombinasyon halinde oral yoldan verildiğinde, ritonavirin genel biyoyararlanımı arttırıcı etkisi, darunavirin sistemik maruziyetinde yaklaşık 14 katlık artış olmuştur. Bu nedenle, PREZISTA yalnızca biyoyararlanımı arttırıcı olarak verilen 100 mg ritonavir ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.4 ve 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmaksızın PREZISTA ile lopinavir/ritonavir (günde iki kez 100 mg ritonavir ile birlikte veya değil günde iki kez 1.200 mg darunavir, günde iki kez lopinavir/ritonavir 400/100 mg veya günde iki kez 533/133.3 mg) etkileşim çalışmalarının sonuçları, darunavir maruziyetinde (AUC) %40’lık bir azalma göstermiştir. Kombinasyona ait uygun dozlar saptanmamıştır. Bu nedenle, PREZISTA/ritonavir’in lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulanması önerilmemektedir. Sakinavir

PREZISTA (günde iki kez 400 mg), sakinavir (günde iki kez 1000 mg) ve ritonavir (günde iki kez 100 mg) arasında yapılan bir etkileşim araştırmasında, darunavir kan düzeyleri sakinavir/ritonavir varlığında %26 oranında azalmıştır; PREZISTA/ritonavir varlığında sakinavir kan düzeylerinde değişiklik gözlenmemiştir. PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın sakinavir ile kombine olarak kullanılması önerilmemektedir. Atazanavir

PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile atazanavir (günde bir kez 300 mg) arasında yapılan bir etkileşim çalışması, eşzamanlı uygulandıklarında darunavir ve atazanavir maruziyetlerinin anlamlı ölçüde değişmediğini göstermiştir. Atazanavir, PREZISTA/ritonavir ile eşzamanlı olarak uygulanabilir. indinavir

PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile indinavir (günde iki kez 800 mg) arasında yapılan bir etkileşim çalışmasında, indinavir/ritonavir varlığında darunavir sistemik maruziyeti %24 oranında artmıştır; indinavir düzeyleri ise PREZISTA/ritonavir varlığında %23 oranında artış göstermiştir. PREZISTA/ritonavir ile kombine olarak kullanıldığında, intolerans durumunda, indinavir dozunun günde iki kez 800 mg’den günde iki kez 600 mg’a düşürülmesi önerilir.

Diğer proteaz inhibitörleri:

PREZISTA/ritonavir’in, lopinavir/ritonavir, sakinavir, atazanavir ve indinavir dışındaki diğer PI’lar ile eşzamanlı olarak uygulanması incelenmemiştir. Bu nedenle bu tip bir eşzamanlı uygulama önerilmemektedir. CCR5 antagonisti

PREZISTA/ritonavir ile kombine olarak kullanıldığında, maravirok dozu günde iki kez 150 mg olmalıdır.

PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 150 mg 600/100 mg) ile maravirok(günde iki kez 150 mg) arasında yapılan bir etkileşim çalışmasında, PREZISTA/ritonavir varlığında maravirok maruziyeti %305 arttığı gösterilmiştir. Darunavir/ritonavir maruziyeti üzerine maravirokun görünür bir etkisi yoktu.

Diğer tıbbi ürünler

Antiaritmikler (bepridil, sistemik lidokain, kinidin ve amiodaron) :

Bepridil, lidokain, kinidin ve amiodarona maruz kalınması, PREZISTA/ritonavir ile kombine edildiğinde artabilmektedir. Dikkatli davranılması ve mümkünse antiaritmikler için terapötik ilaç izlemesi önerilmektedir. Digoksin

PREZISTA/ritonavir (600/100 mg günde iki kez) ile tek doz digoksin (0,4 mg) arasında yapılan bir etkileşim çalışmasında, digoksin AUCson %77 artış göstermiştir [En düşük Metrekare Ortalamaları’nın oranı (LSM), 0,90 ila 3,50’lik bir %90 güven aralığında 1,77 idi]. Başlangıçta en düşük digoksin dozu reçetelenmeli ve digoksin dozu PREZISTA/ritonavir ile birlikte uygulandığında istenen klinik etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmesi önerilmektedir. Serum digoksin konsantrasyonları titrasyona yardımcı olmak için izlenmelidir. Antikoagülanlar:

PREZISTA/ritonavir ile eşzamanlı olarak uygulandığında varfarin konsantrasyonları etkilenebilir. Varfarin, PREZISTA/ritonavir ile kombine olarak kullanıldığında uluslararası normalize edilmiş oranın (INR) izlenmesi önerilmektedir. Antikonvülsanlar (fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin): Fenobarbital ve fenitoin

Fenobarbital ve fenitoin CYP450 enzimlerinin indükleyicileridir. PREZISTA/ritonavir bu ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmamalıdır; çünkü böyle bir eşzamanlı uygulama darunavirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı düşüşlere neden olabilir. Bu durum PREZISTA için terapötik etkinin kaybıyla sonuçlanabilir. Karbamazepin

PREZISTA/ritonavir (600/100 mg günde iki kez) ve karbamazepin (200 mg günde iki kez) arasında yapılmış bir etkileşim çalışması, ritonavir ile birlikte uygulandığından darunavire maruz kalınmasının karbamazepin ile etkilenmediğini göstermiştir. Ritonavire maruziyet (AUC12saat) %49 azalmıştır. Karbamazepin için AUC12saat %45 artmıştı. PREZISTA/ritonavir için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Eğer karbamazepin ile PREZISTA/ritonavirin kombine edilmesi gerekiyorsa karbamazepin ile ilişkili potansiyel advers etkiler yönünden hastalar izlenmelidir. Karbamazepin konsantrasyonu izlenmelidir ve dozu yeterli yanıta göre titre edilmelidir. Bu bulgulara dayanarak, karbamazepin dozunu PREZISTA/ritonavir varlığında %25 ila %50 azaltmak gerekebilir. Kalsiyum kanal blokerleri:

PREZISTA/ritonavir ile eşzamanlı olarak kullanıldığında, kalsiyum kanal blokerlerinin etkisi (örneğin felodipin, nifedipin, nikardipin) artabilir. Dikkatli davranılması gereklidir ve dikkatli klinik takip önerilmektedir.

Klaritromisin:

PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve klaritromisin (günde iki kez 500 mg) arasında yapılan bir etkileşim çalışmasında, klaritromisin sistemik maruziyetinde %57 artış olurken, darunavir maruziyetinde değişiklik olmadığı gösterilmiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalar için klaritromisin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Deksametazon:

Sistemik deksametazon CYP3A’yı indükler ve böylece darunavir maruziyetini azaltabilir. Bu durum terapötik etkinin kaybıyla sonuçlanabilir. Bu nedenle bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Flutikazon :

İnhale flutikazon ile PREZISTA/ritonavir’in eşzamanlı olarak kullanılması flutikazon plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Özellikle uzun süreli kullanım için alternatifler değerlendirilmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Lovastatin ve simvastatin gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri metabolizmaları açısından büyük ölçüde CYP3A’ya bağlıdır, bu nedenle PREZISTA/ritonavir ile eşzamanlı olarak uygulandığında plazma konsantrasyonlarında belirgin bir artışın olması beklenen bir durumdur. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin konsantrasyonlarındaki artış, rabdomiyoliz de dahil olmak üzere miyopatiye neden olabilir. Bu nedenle, PREZISTA/ritonavir’in lovastatin ya da simvastatin ile birlikte kullanılması önerilmemektedir.

Atorvastatin ile yapılan bir etkileşim çalışmasının sonuçları, PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 300/100 mg) ile kombinasyon halinde atorvastatin (günde bir kez 10 mg) kullanımının, tek başına atorvastatin (günde bir kez 40 mg) ile elde edilene kıyasla yalnızca %15 daha düşük bir atorvastatin etkisi sağladığını göstermektedir. Atorvastatin ile PREZISTA/ritonavir’in birlikte uygulanması istendiğinde, atorvastatin tedavisine günde bir kez 10 mg dozuyla başlanması önerilmektedir. Atorvastatin dozu klinik yanıta göre basamaklı bir artışla ayarlanabilir. PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg) tek bir pravastatin dozunun (40 mg) sistemik maruziyetini yaklaşık %80 oranında arttırmaktadır, ancak bu durum yalnızca bir hasta alt-grubu için geçerlidir. Pravastatin ve PREZISTA/ritonavirin uygulanması gerektiğinde, pravastatinin mümkün olan en düşük dozuyla başlanmalıdır ve güvenirlilik izlenirken, arzulanan klinik etkilere kadar doz titrasyonu yapılmalıdır. H2-Reseptör antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Omeprazol (günde bir kez 20 mg) ya da ranitidin (günde iki kez 150 mg) ve PREZISTA/ritonavir’nin (günde iki kez 400/100 mg) eşzamanlı olarak uygulanması darunavir maruziyetini değiştirmemiştir. Bu sonuçlara göre, PREZISTA/ritonavir, doz ayarlaması

yapılmaksızın H2-reseptör antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri ile eşzamanlı olarak uygulanabilir.

İmmünosupresanlar (siklosporin, takrolimus, sirolimus):

Siklosporin, takrolimus ya da sirolimusun etkisi PREZISTA/ritonavir ile eşzamanlı olarak uygulandığında artabilir. PREZISTA/ritonavir ile eşzamanlı uygulandığında immünosupresif ajan için terapötik ilaç izlemesi önerilmektedir. Ketokonazol, itrakonazol ve vorikonazol:

Ketokonazol, itrakonazol ve vorikonazol CYP3A substratları olmalarının yanı sıra güçlü inhibitörleridir. Ketokonazol, itrakonazol ya da vorikonazol ile PREZISTA/ritonavir’in eşzamanlı sistemik kullanımı darunavirin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Aynı zamanda ketokonazol ya da itrakonazolün plazma konsantrasyonları da PREZISTA/ritonavir tarafından arttırılabilir. Bu durum ketokonazol (günde iki kez 200 mg) ile PREZISTA/ritonavir’in (günde iki kez 400/100 mg) birlikte uygulandığı bir etkileşim çalışmasında doğrulanmıştır; bu çalışmada ketokonazol ve darunavirin düzeyleri sırasıyla %212 ve %42 oranında artmıştır. Eşzamanlı uygulama gerekli olduğunda ketokonazol ya da itrakonazolün günlük dozu 200 mg’ı aşmamalıdır.

Vorikonazolün plazma konsantrasyonları, darunovir/ritonavir ile eşzamanlı olarak uygulandığında azalabilir. Yarar/risk değerlendirmesi kullanımını haklı kılmadığı durumlarda PREZISTA/ritonavir kullanmakta olan hastalarda varikonazol kullanılmamalıdır. Metadon:

Stabil bir metadon idame tedavisi üzerine PREZISTA/ritonavirin (günde iki kez 600/100 mg) etkisini araştıran bir çalışma, R-metadon için %16’lık bir AUC azalması göstermiştir. Farmakokinetik ve klinik bulgulara dayalı olarak PREZISTA/ritonavirin birlikte uygulanması başlatılırken herhangi bir metadon doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, bazı hastalarda idame tedavisinin ayarlanması gerekebileceğinden klinik izleme önerilmektedir. Buprenorfin/nalokson

PREZISTA/ritonavir ile buprenorfin/nalokson tedavisinin birlikte uygulanmasını araştıran bir etkileşim çalışmasının sonuçları, buprenorfin maruziyetinin PREZISTA/ritonavir ile birlikte uygulanmadan etkilenmediğini göstermiştir. Aktif metabolit norbuprenorfine maruziyet %46 oranında artmıştır. Buprenorfin için doz ayarlamasına gerek yoktur. PREZISTA/ritonavir ile buprenorfin/nalokson birlikte uygulandığından dikkatli klinik izlem gerekir. Östrojen-bazlı kontraseptifler:

PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg) ile etinilöstradiol ve noretindron arasında yapılan bir etkileşimin sonuçları, kararlı durumda etinilöstradiol ve noretindrona sistemik maruziyetin sırasıyla %44 ve %14 azaldığını göstermiştir. Bu nedenle alternatif hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

11

PDE-5 inhibitörleri:

Bir etkileşim çalışmasında, tek başına 100 mg’lık tek bir sildenafil alımı ile PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile eşzamanlı olarak alınan 25 mg’lık tek bir sildenafil dozu için karşılaştırılabilir bir sistemik sildenafil etkisi gözlenmiştir. PDE-5 inhibitörleri PREZISTA/ritonavir ile eşzamanlı kullanıldığında dikkatli davranılmalıdır. PREZISTA/ritonavir’in sildenafil, vardenafil ya da tadalafil ile birlikte kullanımının endike olması durumunda, sildenafilin tek bir dozda 48 saatte 25 mg’ı, vardenafilin tek bir dozda 72 saatte 2.5 mg’ı ya da tadalafilin tek bir dozda 72 saatte 10 mg’ı aşmaması önerilmektedir. Rifabutin:

Rifabutin, CYP450 enzimlerinin substratıdır. Bir etkileşim çalışmasında, PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg) rifabutin (birer gün ara ile günde bir kez 150 mg) ile birlikte uygulandığında darunavirin etkisinde %57’lik bir artış gözlenmiştir. PREZISTA/ritonavir’in güvenirlik profiline dayalı olarak rifabutin varlığında darunavire maruz kalmadaki artma PREZISTA/ritonavir için herhangi bir doz ayarlamasını gerektirmez. Bu etkileşim çalışması, günde tek doz tek başına 300 mg rifabutin ve PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg) ile kombinasyonda günaşırı 150 mg tedaviler arasında, aktif metabolit olan 25-O-desasetilrifabutine maruz kalmada bir artışla birlikte, rifabutin için kıyaslanabilir bir sistemik maruziyet gösterdi. Bu kombinasyonu alan hastalarda, 300 mg/gün’lük genel dozun %75’i kadar bir doz azaltılmalı(örneğin günaşırı 150 mg rifabutin) ve rifabutin ile ilişkili yan etkilerin monitorizasyonu yapılmalıdır. Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI) :