İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)

Tek başına veya ribavirin ile kombine, diğer alfa interferonlarla gözlenen yan etkiler, sırasıyla PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisinde de beklenebilir.

Klinik çalışmalar

PEGASYS ve PEGASYS/ribavirin ile tedavi edilen hastalarda en fazla bildirilen advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti, alfa interferon veya ribavirin ile birlikte alfa interferon ile tedavi edilen hastalarda bildirilenlere benzerdir.

PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar hafif-orta şiddettedir ve dozaj değişikliği veya tedavinin kesilmesine gerek kalmadan tedaviye devam edilir.

Kronik Hepatit B

48-haftalık tedavi ve 24-haftalık izleme süresi içeren klinik çalışmalarda, PEGASYS’in kronik hepatit B’deki güvenlilik profili, her ne kadar bildirilen advers olayların sıklığı kronik hepatit B’de belirgin şekilde daha düşük olmuşsa da, kronik hepatit C’de görülen ile benzer olmuştur (bkz. Tablo 3). PEGASYS ile tedavi edilen hastaların %88’inin advers olaylar yaşamasına karşılık, lamivudin karşılaştırma grubundaki hastaların %53’ü advers olay yaşamış ve PEGASYS ile tedavi edilen hastaların %6 ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4’ü çalışmalar sırasında ciddi advers olaylar yaşamıştır. Hastaların %5’i PEGASYS tedavisini advers olaylar veya laboratuvar değerlerindeki anormallikler nedeniyle yarım bırakırken, hastaların %1 ’inden azı lamivudin tedavisini güvenlilik nedenleri ile yarım bırakmıştır. Her iki tedavi kolunda da sirozlu hastaların tedaviyi yarım bırakma oranları, genel tedaviyi yarım bırakma oranları ile benzer olmuştur. Lamivudin eklenmesinin PEGASYS güvenlilik profili üzerine bir etkisi olmamıştır.

Kronik Hepatit C

Klinik çalışmalarda, tüm hastalar arasında advers olaylara ve laboratuvar anormalliklerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı PEGASYS monoterapisinde %9 ve 48 hafta boyunca 1000/1200 mg verilen ribavirin ile kombine PEGASYS için ise %13 olmuştur. Sırasıyla, laboratuvar anormalliklerine bağlı olarak, hastaların sadece %1 veya %3’ünde PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin’in sonlandırılması gerekmiştir. Sirozlu hastalar için tedaviyi bırakma oranı, tüm populasyon ile benzerdir. 48 haftalık 1000/1200 mg’lık ribavirin ve PEGASYS tedavisine kıyasla, tedavi süresinin 24 haftaya ve ribavirinin günlük dozunun 800 mg’a düşürülmesi, ciddi advers olaylarda (%11’e kıyasla %3), güvenlik sebebiyle yapılan erken tedavi sonlanmalarında (%13’e kıyasla %5) ve ribavirin doz ayarlamasına olan ihtiyaçta (%39’a kıyasla %19) azalmayla sonuçlanmıştır.

Önceki tedaviye yanıtsız Kronik Hepatit C hastaları

Daha önce pegile interferon alfa-2b/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastaların, 72 ve 48 haftalık tedavisini içeren bir klinik çalışmada, 72 hafta kolundaki hastalar için, advers olaylara veya laboratuvar anormalliklerine bağlı tedaviyi bırakma sıklığı, PEGASYS tedavisinde %12 ve Copegus tedavisinde %13’dür. Karşılaştırmada, 48 hafta kolunda, PEGASYS tedavisini bırakma %6, Copegus tedavisini bırakma %7’dir. Benzer şeklide, sirozlu hastalar için, PEGASYS ve Copegus tedavilerini bırakma sıklığı, 48 haftalık tedavi (%6 ve %6) ile karşılaştırıldığında, 72 haftalık tedavide (%13 ve %15) daha

yüksektir. Daha önceki tedavisi hematolojik toksisiteye bağlı olarak kesilmiş hastalar, bu çalışmada kayıt dışı tutulmuştur.

Başka bir klinik çalışmada, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş ileri evre fibrozlu veya sirozlu hastalar (Ishak değeri 3-6 arası), en az 50.000/mm3 başlangıç trombosit sayısı ile dahil edilmiş ve 48 hafta tedavi edilmiştir. Bu çalışmada hastalar arasında, ileri evre siroz/fibroz durumunun yüksek prevalansı ve trombosit sayısının başlangıçta düşük olmasına bağlı olarak, çalışmanın ilk 20 haftasında hematolojik laboratuar anormalliklerinin sıklığı şu şekildedir: hemoglobin <10g/dL, %26.3; MNS <750/mm3, %30; trombosit <50.000/ mm3, %13.

HIV-HCV ko-enfeksiyonu

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalarda, tek başına veya ribavirin ile kombine olarak PEGASYS için bildirilmiş olan klinik advers olay profilleri HCV mono-enfekte hastalarda gözlenenler ile benzerdir. CD4+ hücre değeri <200/mikrolitre olan ko-enfekte hastalarda, güvenlilik verileri sınırlıdır (N=51). Çalışma NR15961’de, klinik advers olaylar, laboratuvar anormallikleri veya AIDS ilişkili olaylardan dolayı tedavinin bırakılma oranı, 48 hafta boyunca PEGASYS monoterapisi için %16 ve 800 mg ribavirin ile kombine verilen PEGASYS için %15 olmuştur. Laboratuvar anormallikleri nedeniyle, sırasıyla hastaların %4 ve %3’ünde PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin’in sonlandırılması gerekmiştir. Ko-enfekte hastalarda, kombinasyon tedavisinde, PEGASYS doz ayarlanması %39 oranında ve ribavirin doz ayarlaması da %37 oranında olmuştur. PEGASYS monoterapisi veya ribavirin ile kombine tedavi uygulanan hastalarda, rapor edilen ciddi advers olaylar sırasıyla %21 ve %17 olmuştur.

PEGASYS içeren tedavi, tedavi süresince CD4+ hücre yüzdesinde düşüş olmadan, mutlak CD4+ hücre sayısında azalma ile ilişkilendirilmiştir. CD4+ hücre sayısının göstergeleri, çalışmanın takip süresi boyunca başlangıç değerlerine dönmüştür. PEGASYS içeren tedavinin, HIV viremi kontrolüne tedavi süresince veya takibinde negatif etkisi olmamıştır.

Tablo 3, farklı endikasy onlarda PEGASYS, PEGASYS ile ribavirin veya interferon alfa-2b ile ribavirin alan hastalarda çok yaygın meydana gelen advers reaksiyonları göstermektedir.

Tablo 3: Advers Reaksiyonlar (Herhangi bir Tedavi Grubunda Çok Yaygın Görülenler)

* Klinik çalışmalarda 450 hasta PEGASYS’i lamivudin ile kombine olarak kullanmıştır. Lamivudin eklenmesi PEGASYS güvenlilik profili üzerine bir etki göstermemiştir.

HBV, HCV ve HIV-HCV hastalarında, PEGASYS monoterapisinde veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisinde yaygın bildirilen advers etkiler:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: herpes simpleks, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, oral kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: lenfadenopati, anemi, trombositopeni
Endokrin hastalıkları: hipotiroidizm, hipertiroidizm

Psikiyatrik ve sinir sistemi hastalıkları: bellek zayıflığı, tat alma duyusu bozukluğu, parestezi, hipoestezi, titreme, güçsüzlük, duygusal bozukluklar, ruh hali değişikliği, sinirlilik, agresif davranışlar, cinsel istekte azalma, migren, uyku hali, hiperestezi, kabus görme, senkop

Göz hastalıkları: bulanık görme, göz kuruluğu, göz iltihabı, göz ağrısı
Kulak ve iç kulak hastalıkları: vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıkları: çarpıntı, periferal ödem, taşikardi
Vasküler bozukluklar: yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozukları ve mediastinal hastalıkları: boğaz ağrısı, rinit, nazofaranjit, sinüs konjesyonu, egzersize bağlı nefes darlığı, burun kanaması
Gastrointestinal hastalıklar: kusma, dispepsi, flatulans, ağız kuruluğu, ağız ülserasyonu, diş eti kanaması, ağız iltihabı, yutma güçlüğü, dil iltihabı
Deri ve deri altı doku hastalıkları: cilt bozukluğu, döküntü, egzema, psöryaz, ürtiker, ışığa karşı duyarlık reaksiyonu, terleme artışı, gece terlemesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları: kemik ağrısı, sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas krampları, kas güçsüzlüğü, kas-iskelet sistemi ağrısı, artrit
Üreme sistemi ve meme hastalıkları: impotens

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: grip benzeri hastalık, kırıklık, letarji, göğüs ağrısı, sıcak basması, susama

PEGASYS/ribavirin kombinasyonu alan HIV-HCV hastalarının yaygın rapor edilen diğer advers reaksiyonlar şunlardır: hiperlaktasidemi/laktik asidoz, grip, pnömoni, hastalığa karşı dirençsizlik, apati, kulak çınlaması, yutak-gırtlak ağrısı, dudak iltihabı, edinilmiş lipodistrofi ve idrarın anormal renk alması.

Klinik çalışmalar sırasında PEGASYS/ribavirin kombinasyonu veya PEGASYS monoterapisi uygulanan hastalarda, diğer alfa interferon tedavilerinde olduğu gibi, aşağıdaki seyrek görülen ciddi advers etkiler rapor edilmiştir: alt solunum yolu enfeksiyonu, cilt enfeksiyonu, dış kulak iltihabı, endokard iltihabı, intihara meyil, yüksek doz madde alımı, karaciğer bozukluğu, karaciğer yağlanması, kolanjit, malign karaciğer neoplazması, peptik ülser, gastrointestinal kanama, pankreatit, aritmi, atriyal fibrilasyon, perikardit, otoimmün olaylar (ITP (idyopatik trombositopenik purpura), tiroidit, psöriyazlar, romatoid artrit, SLE), miyozit, periferal nöropati, koma, sarkoidoz, ölümle sonuçlanan interstisyel pnömonit, pulmoner embolizm, kornea ülseri, koma, beyin kanaması, TTP, psikoz ve halusinasyon.

Ribavirin ile kombine olarak kullanılan PEGASYS’in de dahil olduğu alfa interferonların, seyrek olarak pansitopeni çok seyrek olarak da aplastik anemi ile ilişkilendirilebildiği bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

HCV hastalarındaki kombinasyon tedavisinde, ribavirinin laboratuvar parametrelerine olan etkileri için, lütfen ribavirin ürün bilgilerine bakınız.

Hematoloji:

Diğer interferonlarla olduğu gibi, PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin ile yapılan tedavi, genel olarak doz ayarlaması ile düzeltilebilen ve tedavinin iyileştirilmesinin ardından 4 ila 8 hafta içinde tedavi öncesi değerlere döndürülebilen, hematolojik değerlerdeki düşüşler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Her ne kadar hematolojik toksisiteler nötropeni, trombositopeni ve anemi HIV-HCV hastalarında daha sık olarak ortaya çıkmışsa da, bunların çoğunluğu doz değişiklikleri ve büyüme faktörlerinin kullanılması ile giderilebilmiş ve seyrek olarak tedavinin erken kesilmesini gerektirmiştir.

Hemoglobin ve hematokrit:

PEGASYS monoterapisi ile yapılan tedavi, hemoglobin ve hemotokritte küçük aşamalı azalmalar ile ilişkilendirilmesine rağmen, sirozlu olanlar dahil tüm HCV hastalarının %1’den azında anemi için doz ayarlanması gerekmiştir. 48 haftalık 1000/1200 mg PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisindeki HCV hastalarının yaklaşık %48’inde anemi için doz ayarlaması gerekmiştir. PEGASYS monoterapisi veya ribavirin ile kombine tedavi gören HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalarda, sırasıyla, %7 ve %14 oranında anemi rapor edilmiştir (hemoglobin <10g/dL).

Beyaz kan hücreleri:

PEGASYS tedavisi, hem toplam BKH sayısı ve hem de MNS değerlerindeki azalmalar ile ilişkilendirilmiştir. PEGASYS alan HBV veya HCV hastalarının yaklaşık %4’ünde ve PEGASYS/ribavirin alan HCV hastalarının %5’inde, tedavinin herhangi bir zamanında MNS değerlerinde 500 hücre/mm3 düzeyinin altına düşüşler olmuştur. PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %13 ve %11’inde MNS düzeylerinde 500 hücre/mm3 altına düşüşler gözlenmiştir.

Trombosit sayıları:

PEGASYS tedavisi, trombosit sayılarındaki düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda, çoğunlukla sirozu olan ve çalışmaya başlangıç trombosit sayısı 75,000/mm3 kadar düşükken katılan, HCV hastalarının yaklaşık %5’inde trombosit sayılarında 50,000/mm3 düzeylerinin altına düşüşler olmuştur. Hepatit B için yapılan klinik çalışmalarda, çoğunlukla çalışmaya düşük trombosit başlangıç değerleri ile katılan hastaların yaklaşık %14’ünde trombosit sayılarında 50,000/mm3’ün altında düşüşler olmuştur. HIV-HCV hastalarında, PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %10 ve %8’inde trombosit sayılarında 50,000/mm3’ün altında düşüşler olmuştur.

Tiroid fonksiyonu:

PEGASYS tedavisi tiroid laboratuvar değerlerinde klinik müdahale gerektiren ve klinik açıdan anlamlı anormallikler ile ilişkilidir (bkz. bölüm 4.4). PEGASYS/ribavirin (NV15801) alan hastalarda gözlenen sıklıklar diğer interferonlar ile gözlenen sıklıklarla benzerdir.

Trigliseridler:

PEGASYS dahil, alfa interferon tedavisi gören hastalarda, trigliserid düzeyleri yüksek bulunmuştur.

Anti-interferon Antikorları:

Ribavirin ile veya ribavirinsiz PEGASYS alan HCV hastalarının %3’ünde (25/835) düşük-titre nötralizan anti-interferon antikorları gelişmiştir. Serum nötralizan antikorlarının ortaya çıkışındaki klinik ve patolojik bulgular bilinmemektedir. Klinik cevap veya advers etki olarak antikor gelişiminde, gözle görülür bir ilişki belirlenememiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

Pazarlama sonrasındaki süre boyunca, PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi ile birlikte çok seyrek olarak eritem multiform, Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (SKHA) ve adam öldürmeye yönelik düşünceler bildirilmiştir.

PEGASYS ve ribavirin’in kombinasyon tedavisinde seyrek olarak dehidratasyon bildirilmiştir.

Diğer alfa interferonlar ile olduğu gibi, PEGASYS ve Copegus kombinasyon tedavisinde ciddi retina dekolmanı vakaları bildirilmiştir.