İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kullanım

HCV genotip 1 ile enfekte olan, hiç tedavi almamış ya da daha önce ribavirinli veya ribavirinsiz interferon tedavisi başarısız olmuş hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılan simeprevirin genel güvenlilik profili, 2 klinik faz 2 çalışması (C205 ve C206 çalışmaları) ve 3 klinik faz 3 çalışmasından (C208, C216 ve HPC3007 çalışmaları) elde edilen bir araya getirilmiş verilere dayanmaktadır. Bu faz 2 ve faz 3 çalışmalarından elde edilen bir araya getirilmiş veriler, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde simeprevir alan 1,486 hastayı (bu hastalardan 924’ü 12 hafta süreyle günde bir kere simeprevir 150 mg alacaktı) ve peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte plasebo alan 540 hastayı kapsıyordu.

Bir araya getirilmiş faz 3 güvenlilik verilerinde, simeprevir ile 12 haftalık tedavi sırasında bildirilen advers reaksiyonların çoğunluğu evre 1 veya 2 şiddetindeydi. Evre 3 veya 4 advers reaksiyonlar, peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte simeprevir alan hastaların %3.1’inde ve peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte plasebo alan hastaların %0.5’inde bildirildi.

Ciddi advers reaksiyonlar, simeprevirle tedavi edilen hastaların %0.3’ünde (hastaneye yatış gerektiren iki fotosensitivite olayı) bildirilirken, peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte plasebo alan hastaların hiçbirinde bildirilmemiştir.

Tedavinin ilk 12 haftası sırasında, en sıklıkla bildirilen advers reaksiyonlar (insidans ≥ %5) mide bulantısı, döküntü, prürit, dispne, kan bilirubin düzeyinde artış ve fotosensitivite reaksiyonu idi (bkz. Bölüm 4.4).

Peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte simeprevir alan hastaların %0.9’unda advers reaksiyonlar nedeniyle simeprevir sonlandırıldı.

Simeprevirin güvenlilik profili, HCV genotip 4 enfeksiyonu ve genotip 1 enfeksiyonu olan hastalar arasında benzerdir.

Advers İlaç Reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve sıklığına (SOC) göre listelenmektedir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100), seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Deri döküntüsü ve prürit

Simeprevir ile 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %16.6 ve %14.6’sına kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların sırasıyla %21.8 ve %21.9’unda döküntü ve prürit gözlendi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3). Simeprevirle tedavi edilen hastalarda gözlenen döküntü ve prürit olaylarının çoğu hafif veya orta şiddetteydi (evre 1 ya da evre 2). Evre 3 döküntü ya da prürit, simeprevirle tedavi edilen hastaların sırasıyla %0.5 ve %0.1’inde meydana geldi. Döküntü ya da prürit nedeniyle simeprevirin sonlandırılması, simeprevirle tedavi edilen hastaların sırasıyla %0.8 ve %0.1’inde meydana gelirken, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %0.3’ünde ve hiçbirinde meydana geldi.

Kan bilirubin düzeyinde artış

Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %2.8’ine kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %7.4’ünde ‘kan bilirubin düzeyinde artış’ bildirildi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3). Simeprevirle tedavi edilen hastaların %2 ve %0.3’ünde sırasıyla evre 2 veya evre 4 ‘kan bilirubin düzeyinde artış’ bildirildi (bir araya getirilmiş faz 3 çalışmaları). ‘Kan bilirubin düzeyinde artış’ nedeniyle simeprevirin sonlandırılması nadirdi (%0.1; n=1). Peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte simeprevir uygulaması sırasında, doğrudan ve dolaylı bilirubin yükselmeleri, genellikle karaciğer transaminazlarında yükselmelerle ilişkili değildi ve tedavi sonunu takiben normale döndü.

Fotosensitivite reaksiyonları

Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %0.8’ine kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %4.7’sinde fotosensitivite reaksiyonları bildirildi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3). Simeprevirle tedavi edilen hastalarda gözlenen fotosensitivite reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddetteydi (evre 1 ya da evre 2); simeprevirle tedavi edilen hastaların %0.3’ü hastaneye yatışa yol açan ciddi reaksiyonlar yaşadı (bkz. Bölüm 4.4).

Dispne

Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasında, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %7.6’sına kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %11.8’inde dispne bildirildi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3). Sadece evre 1 ve 2 olayları bildirildi veçalışma ilaçlarından herhangi birinin sonlandırılmasına yol açan hiçbir olay yoktu. 45 yaş üstündeki hastalarda, plasebo, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastaların %9.1’ine kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastaların %16.4’ünde dispne bildirildi (tüm evreler; bir araya getirilmiş faz 3).

Kardiyak aritmiler

OLYSIO sofosbuvir ile kombine olarak amiodaron ile birlike kullanılduğında bradikardi vakaları gözlemlenmiştir (bkz: Bölüm 4.4 ve 4.5).

Laboratuvar bulgularında anormallikler

Hemoglobin, nötrofiller veya trombositler açısından her iki tedavi grubu arasında hiçbir fark yoktur.

Ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile birlikte kullanım

Ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile kombinasyon halinde simeprevir kullanımını değerlendiren HPC2002 çalışmasında, peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde kullanılan simeprevir ile gözlenenler dışında hiçbir yeni güvenlilik bulgusu tanımlanmamıştır.

Sofosbuvirle kombinasyon halinde uygulanan simeprevir ile 12 haftalık tedavi sırasında bildirilen en yaygın (>%10) advers olaylar yorgunluk (%25), baş ağrısı (%21), mide bulantısı (%21), uykusuzluk (%14) ve kaşıntı (%11). Simeprevirle 12 haftalık tedavi sırasında bildirilen dikkat çekici diğer seçilmiş advers olaylar (grup terimi); döküntü (ribavirin olmaksızın sofosbuvirle kombinasyon halinde simeprevir alan hastalarda %11 ve sofosbuvir ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir alan hastalarda %20), anemi (sırasıyla %0 ve %13), fotosensitivite reaksiyonları (sırasıyla %7 ve %6) ve bilirubin düzeyinde artıştı (sırasıyla %0 ve %9).

Diğer özel popülasyonlar

HIV-1 ile ko-enfekte hastalar

Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde uygulanan simeprevirin güvenlilik profili, HIV-1 ko-enfeksiyonu olan ve olmayan HCV genotip 1 ile enfekte hastalar arasında benzerdir.

Asyalı hastalar

Çin ve Güney Kore’de asyalı hastalarda yürütülen bir faz 3 çalışmasında, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine kullanılan OLYSIO 150 mg’ın güvenlik profili, ‘artmış kan bilirubini’ olaylarının daha sık olması haricinde, global çalışmalardan toplanan asyalı olmayan bir faz 3 popülasyonu ile karşılaştırılabilirdi. Kandaki bilirubin seviyesinin arttığı durumlar dahil edilmeyen (bkz tablo 6) ve asyalı olmayan hastalardan elde edilen sonuçlarla karşılatırılabilirdi.

Simeprevir ile peginterferon alfa ve ribavirin uygulaması sırasında, direkt ve direkt olmayan bilirubin seviyelerindeki artışlar genellikle karaciğer transaminazların yükselmesiyle ilişkili değildir ve tedavi bitiminden sonra normale döner.

Karaciğer yetmezliği

Simeprevir maruziyet derecesi şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlı oranda artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Simeprevir plazma maruziyet derecesindeki artışla birlikte bilirubin düzeylerinde daha yüksek bir artış insidansı eğilimi gözlenmiştir. Bilirubin düzeylerindeki bu artışlar, herhangi bir karaciğer güvenlilik bulgusuyla ilişkili değildi. İleri aşamada fibrozu olan hastalarda daha yüksek anemi insidansı bildirilmiştir.