5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antibakteriyeller ATCkodu:J 01 XX 08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır. Linezolid’inin vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolid bakteriyel proteinsentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıyla inhibe eder; bu nedenlelinezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomuüzerinde 50S altünitesinin 23S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlakagerekli bir komponent olan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin Staphylococcus aureus için postantibİyotik etkisi (PAE) yaklaşık olarak 2 saattir. Hayvan modellerinde Staphylococcus aureus ve Streptococcus pneumoniae için ölçüldüğünde invivo PAE sırasıyla 3.6 ve 3,9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtar farmakodinamlkparametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyon konsantasyonunu (MIK)aştığı lİnezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçlan linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Lİnezolid streptokoklar için suşların çoğunluğundabakterisid etkili bulunmuştur.

Lİnezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur:

Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcııs faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcus suşları

Dirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseria suşlarıEnterobactericeaePseudomonas suşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Lİnezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae ’ya karşı bazı in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.

Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafılakok, vankomisin-dirençli enterokok ve penisi İlin- ve eritromisin-dirençlistreptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çok diğer sınıfantimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23S rRNA’de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide direnç enterokok,Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafılakok’de rapor edilmiştir. Bu genellikle uzayantedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ile ilişkilendirilmiştir. Antibiyotikdirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zaman enfeksiyon kontrol politikalarınınvurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomiyal pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağı bilinmeyenbakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için yeni doğmuş ile11 yaşına kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) ve vankomisin (10-15 mg/kgher 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarak değerlendirilebilir birpopülasyondakiklinik iyileşme oranlan linezolid ve vankomisin için sırasıyla % 89.3 (134/150) ve % 84.5(60/71 )’dir (% 95 Cl: -4.9, 14.6).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

NODİZİL temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık%100’dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emi lime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg’lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin Cmaks ve Cmin değerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15.1 [2.5] mg/1 ve 3.68 [2.68] mg/1 olarakbelirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg’lık oral doz uygulamasını takiben Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla 21.2 [5.8] mg/1 ve 6.15 [2.94] mg/1 olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamamn ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçen süre 1.5saatten 2.2 saate uzar ve C_mak_S yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da total maruz kalmaölçütü olan EAAo-(oo) benzerdir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31’dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göre sırasıyla 1.2:1.0ve 0.55:1.0’dır. Kararlı durum Cmaks’da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğer alveol hücrelerindekioran ise 4.5:1.0 ve 0.15:1.0’dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayan meninksleri olandeneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki Cmaksdeğerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0.7:1.0’dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasvon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetik asit metaboliti(PNU-142300) ve hidroksietil glİsin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti(PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır.Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif metabolitler dekarakterize edilmiştir.

Eliminasvon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65’ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüne yansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30’u linezolid, %40’ı PNU-142586, %10’u PNU-142300 olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık %6’sıPNU-İ42586ve %3’ü PNU-142300 şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yanlanmaömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir.

Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür ve eliminasyonyarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkili dozajönerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara göreçocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığıtemelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg verilenyenidoğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır. Bununla birlikte,söz konusu zamanda kürensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamın ilk haftasında bu dozrejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adolesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadolesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg ünezoüd uygulanan ventriküloperitoneal şantları olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omurilik sıvısında(BOS) değişken ünezoüd konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötik konsantrasyonlar BOS’tatutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle, santral sinir sistemi enfeksiyonlarıolan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde ünezoüd kullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlarda dahayüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununla birlikte,linezolidin ortalama yanlanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklı olmadığından,kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerin üzerine belirginartış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg’lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensİ <30 ml/dak) hastalarının plazmalarındaki linezolidin 2 ana metaboütine maruz kalmada 7-8 birimlik artış olmuştur.Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin ana metabolitlerininhemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normal böbrek fonksiyonu olanveya hafif-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600mg’lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarakdeğerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metaboütin pik plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olanhastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyeleri etkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolid PNU-142300 ve PNU-142586’ nın farmakokinetiği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddikaraciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolizeolmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesibeklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lİnezolİd, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda bu etkiler geridöndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeyse tamamında linezoliduygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir. Erişkin erkek sıçanlarıntestisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücre hipertrofisi ve hiperplazisisaptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlarının olgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir.Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyuncauygulama yapılan köpeklerde epididimal hipertrofi gözlenmemiştir ancak prostat, testis veepididimis ağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye İlişkin kanıt göstermemiştir. Aynılinezolid konsantrasyonları farelerde matemal toksisiteye yol açmış ve tüm yavruların ölümü dahilembriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslinde sternal varyasyonlaranormal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenen klinikmaruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücutağırlığında azalma, stemebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımmda azalma ve hafifmatürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerinde buyavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon öncesi kayıplarda dozlailişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda, fetüs vücut ağırlığında azalmayalnızca, EAA’lar temelinde beklenen insan maruziyetinden 0.06 kat düşük maruziyetdüzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketimindeazalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğubilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatik sinirininminimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyinde gözlenmiştir.

Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfıizyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulaması ardından 3 erkek sıçanın2’sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonu belirlenmiştir ancak bulgunun akutyapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan bir ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optiksinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilen spontane unilateral optik sinir dejenerasyonunamikroskobik olarak benzer bulunmuştur ve yaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansıyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele almanlar dışında, insanlar açısından özelbir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde kısa süreli doz uygulaması vegenotoksisitenin bulunmaması ışığında, karsinojenisite / onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.