İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaçreaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Bilinmiyor:

Hemoglobinde azalma²³

Lökopeni¹’²⁹, nötrofıl sayısında azalma, eozinofilde artış²⁸ Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴Agranülositoz²⁷Nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hiperprolaktinemi¹⁶,total Tfde azalma²⁵, serbest TYde azalma²⁵,

total T3’de azalma²⁵, TSH’da artış²⁵ Yaygın olmayan:Serbest T3’de azalma²⁵, hipotiroidism²²

Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış¹ *’³¹, total kolesterol (genellikle LDL

kolesterol) düzeylerinde artış^12,31, HDL kolesterol düzeyinde azalmai8,3i, kilo artışi9,3i

Yaygın: İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu^7,31

Yaygın olmayan: Hiponatremi²⁰, Diabetes Mellitus^1,5,6

Seyrek: Metabolik sendrom³⁰

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar²¹

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma, uyku ilişkili yeme bozuklukları gibi

diğer ilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi^4,17, somnolans^2,17, baş ağrısı

Yaygın: Senkop^4,17, ekstrapiramidal semptomlar^1,22, disartri

Yaygın olmayan: Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi^1,6

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²⁴

Yaygın olmayan: QT uzaması^1,13,19, bradikardi³³

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon^4,17

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Rinit, dispne²⁴

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶

Yaygın olmayan: Disfaji⁸

Seyrek: Pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme³, Gamma-GT

düzeylerinin yükselmesi³

Seyrek: Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³²

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüsteşişme,adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,10

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁵

(1) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasınınkesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GTdüzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş)gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özelliklebaşlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalardasenkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4)

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet)formülasyonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL(> 11.1 mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılanklinik çalışmalarda görülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarındaortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarınındeğerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlaruykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonlarıngörülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (>2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (>6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDLkolesterolde >30 mg/dL (>0.769 mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalardagörülen bu artışın ortalaması >41.7 mg/dL (>1.07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metne bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa <100xl0⁹/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay çalışma raporlarının nöroleptikmalign sendrom ile bağlantılı olması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 pg/L (>869.56pmol/L) erkekler; >30 pg/L (>1304.34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : < 40 mg/dl (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dl(1.282 mmol/L) kadınlarda

(19) QTC değerinde >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapmasıolan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalamadeğişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plaseboarasında benzerdir.

(20) En az bir defa >132 mmol/L’den < 132 mmol/L’ye geçiş.

(21) Uzatılmış salım ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemdeintihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir, (bk. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz. Bölüm 5.1

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %1 Tindeen az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8.07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7.45mmol/L)’ye düşüş ortaya çıkmamıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindekiortalama en yüksek düşüş 1.50 g/dL’dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatankalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’dekideğişiklikler herhangi bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi birzamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasmdaki herhangi bir zamanda nötrofıl sayısının başlangıç değeri >1.5xl0⁹/L’den<1.5xl0⁹/L’ye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofıllerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda>1x10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerindenolasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC’lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda <3x10⁹hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolikfaktörlerin birden fazlasmda kötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz. Bölüm 4.6

(33) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlıkile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgiliolaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur(şizofreni: ketiapin için %7,8 ve plasebo için %8,0; bipolar mani: ketiapin için %11,2 veplasebo için %11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinikçalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ilekarşılaştırıldığında ketiapin için % 8,9 plasebo için % 3,8 bulunmasına rağmen, tek olarakgörülen (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemdışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığıbütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni vebipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkanekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerbulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve Torsades de Pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıklaklinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için %

3,4, plasebo için% 0,6; serbest T4: ketiapin için % 0,7, plasebo için % 0,1; total T3:ketiapin için % 0,54, plasebo için % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için %0,0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için % 2,7 idi. Kısasüreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıklaklinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idive T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0,1, plasebo için % 0,0 idi. Tiroidhormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatikhipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapintedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazlaazalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresine olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin(Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesanhastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyondatanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İrritabilite²

Laboratuvar bulguları

Yaygın:

Prolaktin seviyelerinde artış³, kan basıncında artış⁴

(1) Bkz. Bölüm 5.1

(2) Not: Görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak irritabilite, yetişkinlerlekarşılaştırıldığında çocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşm altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 pg/L erkekler;>26 pg/L kadınlar. Hastaların %1’inden daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L’yeyükselir.

(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdanbelirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolikkan basıncı için >20 mmHg veya diastolik kan basıncı için >10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2,0 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg’dır.Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’sivücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebokontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebogrubunda 0,4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedaviedilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra,vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4,4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının %7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsüolarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0,5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapinkullanan hastaların % 18,3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar :

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşükolması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastasıadolesanlarda (13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında,ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı %12,9 iken plasebo için%5.3’tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısasüreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidalsemptomların kümelenmiş insidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)’ne bildirmelerigerekmektedir

(www.titck.gov.tr; eposta; tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)