5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Anestezikler - Lokal Anestezikler ATC kodu: NOIB B04

Prilokain hidroklorür (CİTANEST®), amid grubu bir lokal anesteziktir. Etki başlama süresi, etki süresi ve gücü açısından lidokaine benzer, %2’lik çözeltinin etkisi, epidural yoldan verildiğinde 1 Vı-2 saat, periferal sinir bloğu ile 4 saate kadar sürer. %1’lik konsantrasyonda verildiğinde, motor sinir liflerindeki etkisi daha azdır ve etki süresi daha kısadır. Aynı dozdaki lidokaine göre prilokainin tepe plazma konsantrasyonu daha düşüktür ve daha hızlı atılır. Prilokainin akut toksisitesi lidokainden daha azdır.

Prilokainin lokal anestezik etkisinin başlaması ve etkinin süresi doza ve uygulama yerine bağlıdır. Bununla birlikte, methemoglobinemiye yol açma riski, sürekli anestezi tekniklerinde kullanımını engellemektedir.

Prilokain, diğer lokal anestezikler gibi, sinir membranmdan sodyum iyonlarının içeriye girmesini engelleyerek sinir lifleri boyunca uyarının iletilmesini geri dönüşümlü olarak bloke eder. Sinir membranlanndaki sodyum kanatlan, lokal anestezik moleküller için bir reseptör olarak kabul edilmektedir.

Lokal anestezik ilaçlann, beyin ve miyokard gibi diğer uyanlabilen membranlar üzerinde benzer etkileri olabilir. Eğer sistemik dolaşıma yüksek miktarda ilaç geçerse, esas olarak merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sisteme ait toksisite belirtileri ve bulgulan ortaya çıkar.

Merkezi sinir sistemi toksisitesi, daha düşük plazma konsantrasyonlannda meydana gelir (Bkz. Bölüm 4.8) ve genellikle kardiyovasküler etkilerden önce görülür. Lokal anesteziklerin kalp üzerindeki doğrudan etkileri arasında iletimin yavaşlaması, negatif inotrop etki ve nihayet kardiyak arrest bulunur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Prilokainin pKa sabiti 7.89’dur ve bir N-heptan/pH 7.4 tamponunun partisyon katsayısı 0.9’dur. Prilokain pH 7.4’de 25’lik bir oktanoksu dağılım oranına sahiptir.

Emilim:

Prilokain uygulamasından sonra tepe plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi, doza, uygulama yoluna, uygulama bölgesinin damarsal açıdan zenginliğine ve vazokonstriktör maddenin eşzamanlı uygulanmasına bağlı olarak değişir.

En yüksek plazma konsantrasyonlan, interkostal sinir bloklanndan sonra meydana gelir. Diğerleri azalma sırasına göre, lumbar epidural aralığa uygulanan enjeksiyonlar, brakiyal pleksus gibi büyük sinir bloklan ve subkutan enjeksiyondur.

En yüksek plazma konsantrasyonlannm interkostal uygulamalan takiben görülmesinin nedeni, bu teknikte çok sayıda enjeksiyonun gerekli olması, solüsyonun daha geniş bir vasküler alana yayılması ve buna bağlı olarak emilimin hızlı gerçekleşmesi olabilir. Diğer yanda, lumbar epidural alandaki yağ dokusu, vasküler emilimi yavaşlatma eğilimi gösterecektir.

Dağılım:

Prilokain, 2.37 1/dk’lık bir ortalama plazma klerensine, 190 litre ile 260 litre arası geniş bir görünür dağılım hacmine sahiptir. Prilokainin terminal yan-ömrü 1.6 saattir. Plazmada proteine bağlanma oranı %40’tır (başlıca alfa- \ -asit glikoproteine).

Biyotransformasvon:

Prilokain, karaciğerde temel olarak amid hidrolizi ile metabolize olarak o-toluidin ve N-propilamine dönüşür, o-toluidin, daha sonra hidroksilasyonla methemoglobinemi meydana gelmesinden sorumlu olduğu düşünülen 2-amino-3-hidroksitoluen ve 2-amino-5-hidroksitoluen metabolitlerine dönüşür. In vitro araştırmalarda ve hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, prilokainin akciğer ve böbrek dokusunda metabolize edildiği görülmüştür.

Eliminasyon:

Prilokainin küçük bir oranı (<%5), idrarla değişmeden atılır.

Dogrusallık/Dogrusal Olmayan Durum:

200-600 mg dozlan arasında uygulanan prilokain miktan ile doruk plazma konsantrasyonu arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Prilokain plasentadan kolayca geçer ve bağlanmamış konsantrasyona hızla ulaşma bakımından denge halindedir. Fetal asidoz varsa, fetüsteki konsantrasyon daha yüksek olabilir. Yenidoğanlarda prilokainin eliminasyon yanlanma süresi hakkında bilgi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalannda, prilokainin yüksek dozlanndan sonra kaydedilen toksisitenin bulgu ve belirtileri, merkezi sinir sistemi ve kardiyovasküler sistem üzerine olan etkilerin sonuçlandır. Sıçanlarda yapılan tek bir çalışmada tekrarlanan doz uygulamasından sonra hafif methemoglobinemi görülmüştür. Bu durum aynca, prilokainin aşın dozda ya da endikasyon dışı kullanımının bir sonucu olarak oluşan terapötik durumlarda da nadiren görülür. İlaca bağlı advers etkiler, üreme toksisitesi çalışmalannda görülmemiş, prilokain in vitro ya da in vivo mutagenesite testlerinde mutajenik potansiyel göstermemiştir. Prilokainin terapötik kullanım süresi ve endikasyonu nedeni ile bu ilaç ile kanser çalışmalan yapılmamıştır.

Prilokainin bir metaboliti olan o-toluidin, mutajenik aktivite belirtisi göstermiştir. Kronik olarak maruz kalma durumunu değerlendiren preklinik toksikolojik çalışmalannda, metabolit o-toluidininin kanserojenik potansiyeli olduğu gösterilmektedir. Prilokainin aralıklı kullanımı sonucu hesaplanan maksimum maruziyet ile preklinik çalışmalarda kullanım sonucu maruziyetini kıyaslayan risk değerlendirme raporlan, klinik kullanımda geniş bir güvenlilik aralığı olduğunu göstermektedir.