5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

5.

Farmakoterapötik grup: Antimigren preparatları/Ergot Alkoloidleri ATC kodu: NO2CA52

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Trityumla [ H] işaretlenmiş ergotamin kullanılarak yapılan çalışmalar, oral dozun % 62’sinin gastrointestinal kanaldan emildiğini göstermektedir. Kafein, hızla ve hemen hemen tamamen emilir.

Dağılım:

Ergotaminin doruk plazma düzeylerine, oral dozun alınmasından yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır.
Ergotaminin proteinlere bağlanma oranı yaklaşık % 98, Kafeinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ise % 35’dir.

Biyotransformasyon:

Ergotamin, karaciğerde geniş kapsamlı olarak metabolize edilir. Değişmemiş ergotaminin mutlak biyoyararlanımı oral dozlarda yaklaşık % 2 kadardır. Ergotaminin terapötik etkilerinin kısmen, aktif metabolitlerine bağlı olduğu öne sürülmüştür. Kafein ise büyük oranda metabolize edilir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İntravenöz olarak tek CAFERGOT® (ergotamin/kafein 1:50) dozu kullanıldığında LD50 (deney hayvanlarının yarısının ölümüne yol açan) değerler; tavşanlarda 40 mg/kg, sıçanlarda 124 mg/kg ve farelerde 111 mg/kg olarak hesaplanmıştır. Farelere tek bir oral doz kullanıldığı zamanki LD50 değeri, 474 mg/kg olarak bulunmuştur.

Kronik ve subkronik toksisite

Beagle cinsi köpekler üzerinde yapılan ve 26 hafta devam eden bir oral güvenlilik çalışmasında, ergotamin kusmaya, salivasyona ve kalp hızının azalmasına neden olmuştur.
Ayrıca, sarkık - kulaklı köpeklerde sık görülen ve ilacın vazokonstriktör etkisinden kaynaklanan, kulak kenarında yüzeysel nekrozlar gözlenmiştir.

Karsinojenite

Ergotaminin karsinojenik potansiyeli hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Üreme toksisitesi

Ergotamin, tavşanlarda günde 1, 3 ve 10 mg/kg ve sıçanlarda günde 3 mg/kg’a varan dozlarda uygulandığında, embriyo mortalitesi veya teratojen etki ile ilgili hiçbir kamt bulunmamıştır.
Ancak, günde 10 mg/kg ergotamin verilmesi sıçanlarda annenin vücut ağırlığındaki artışı engellemiş, fetusun ossifikasyonunu geciktirmiş ve prenatal mortaliteyi yükseltmiştir. Yüksek ergotamin dozları, uterus damarlarını daraltarak fetusa ulaşan kan miktarını azaltıp, fetusteki teratojenik etkilerden sorumlu olduğu bilinen hipoksiye yol açmıştır.

Ergotamin + kafein (1:100) kombinasyonu sıçanlarda ve tavşanlarda herhangi bir teratojenik potansiyel sergilememiştir. Erkek sıçanlardaki bir üreme performansı çalışmasında fertilitenin etkilenmediği görülmüştür. Dişi sıçanlardaki üreme performansı çalışmasında ve bir peri- /post-natal çalışmada, ölü doğan yavru sayısında ve/veya peri-/post-natal mortalitede artış gözlenmiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar sırasında kafeinin ancak çok yüksek dozlarda teratojenik etkiye sahip olduğu görülmüştür.