İstenmeyen etkiler

Över kanserli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda (her 4 haftada bir 50 mg/m’) en sık görülen yan etki palmar-plantar eritrodisestezidir (PPE). PPE’nin görülme sıklığı %44.0-%46.1 ’dir. Bu etkiler genelde hafif olmakla birlikte, 9c 17.0-% 19.5 oranında ciddi (III. Derece) vakalar rapor edilmiştir. Hayatı tehdit edici (IV. Derece) vakaların insidansı <%l’dir. PPE nadir olarak tedavinin durdurulmasına yol açmıştır (9c3.1-9cl.0). PPE ağrılı, maküler eritemli deri erüpsiyonları ile karakterizedir. Bu yan etki genellikle tedavinin ikinci veya üçüncü siklusundan sonra gözlenir. Genellikle 1-2 haftada iyileşme görülür fakat bazı durumlarda tamamen iyileşme için 4 hafta ya da daha uzun süre gerekebilir. PPE profilaksisi

ve tedavisinde günde 50-150 mg piridoksin ve kortikosteroidler kullanılmıştır fakat bu tedavi şekli faz III çalışmalarla incelenmemiştir. PPE’yi önlemek ve tedavi etmek için diğer stratejiler arasında CAELYX uygulamasından 4 veya 7 gün sonra başlayarak el ve ayaklara soğuk su uygulamak {soğuk suya batırma, banyo veya yüzme), aşırı ısı/sıcak sudan koruma ve sıkı çorap, eldiven, ayakkabı giyilmesinden kaçınılması suretiyle el ve ayaklan serin tutmak yer almaktadır. PPE gelişmesi, doz miktarı ve aralıkları ile ilişkili görünmektedir ve doz aralığı 1-2 hafta uzatılarak veya doz düşürülerek azaltılabilir (Bölüm 4.2’e bakınız). Buna karşılık, bu reaksiyon bazı hastalarda şiddetli ve zayıf düşürücü olabilir ve tedavinin kesilmesini gerektirebilir. Över kanseri popülasyonunda diğer sıklıkla görülen yan etkiler, stomatit/mukozit ve bulantı; AIDS-KS hastalarında (her 2 haftada bir 20 mg/m2) miyelosupresyondur (çoğunlukla lökopeni şeklinde).

Över kanserli hastalar: Klinik çalışmalarda över kanserli 512 hasta (876 solid tümör hastasının bir alt grubu) 50 mg/m" CAELYX ile tedavi edilmiştir (CAELYX ile tedavi edilen hastaların %5’inden fazlasında görülen yan etkiler için tabloya bakınız).

* palmar-plantar eritrodisestezi

Miyelosupresyon çoğunlukla hafif ve orta derecede ve kontrol edilebilirdir. Lökopeniye bağlı sepsis seyrek olarak gözlenmiştir (% 1). Büyüme faktörü desteğine nadir olarak (<%5) ve transfüzyon desteğine hastaların yaklaşık % 15’inde ihtiyaç duyulmuştur (Pozoloji ve kullanım yöntemi’ne bakınız).

Över kanserli 410 hastadan oluşan alt grupta, CAELYX ile sürdürülen klinik araştırmalarda ortaya çıkan klinik olarak anlamlı laboratuar anormallikleri, total bilirubinde (genellikle karaciğer metastazı olan hastalarda) (%5) ve serum kreatinin düzeyinde (%5) artışları içermiştir. AST’de yükselmeler daha az sıklıkta bildirilmiştir (<%1).

Solid tümör hastaları: Esas olarak solid tümörlü 929 hastadan oluşan daha geniş bir grupta hastalar her 4 haftada bir 50 mg/m’ dozunda CAELYX ile tedavi edilmiş ve güvenlik profili ile advers etki insidansı, pivotal över kanseri çalışmalarının sonuçlarıyla karşılaştırılabilir bulunmuştur.

AIDS-KS hastaları: 20 mg/m2 dozunda CAELYX ile tedavi edilen AIDS-KS hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda, CAELYX’e bağlı olduğu düşünülen, en sık görülen yan etkinin, hastalann yaklaşık yarısında gözlenen miyelosupresyon olduğu görülmüştür.

Lökopeni, bu popülasyonda CAELYX ile en sık karşılaşılan istenmeyen etkidir; nötropeni, anemi ve trombositopeni gözlenmiştir. Bu etkiler, tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkabilir. Hematolojik toksisite doz azaltılmasını, tedavinin askıya alınmasını ya da geciktirilmesini gerektirebilir. Hastalarda mutlak nötrofıl sayımı <l,000/mm3 ve/veya trombosit sayımı <50.000/mm olduğunda, CAELYX tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır. Daha sonraki sikluslarda mutlak nötrofil sayımı <1,000/m m’ düştüğünde, kan sayımını desteklemek amacıyla eş zamanlı tedavi olarak G-CSF (ya da GM-CSF) verilebilir. Över kanseri hastalarında hematolojik toksisite, AIDS-KS hastalarındakinden daha az şiddetlidir (yukarıdaki över kanseri hastaları bölümüne bakınız).

CAELYX klinik çalışmalarında respiratuar yan etkiler sıklıkla ortaya çıkmıştır; bu reaksiyonlar AIDS popülasyonundaki fırsatçı infeksiyonlara bağlı olabilir. AIDS-KS hastalarında CAELYX uygulamasından sonra fırsatçı infeksiyonlar gözlenir; bu reaksiyonlar, HlV’e bağlı immün yetmezliği olan hastalarda sıklıkla gözlenmektedir. Klinik çalışmalarda en sık gözlenen fırsatçı infeksiyonlar, kandidiyazis, sitomegalovirus, herpes simpleks, Pneumoofstis carinii pnömonisi ve mycobacterium avium kompleksi olmuştur.

AIDS-KS hastalarında gözlenen istenmeyen etkiler, CIOMS
III sıklık kategorilerine göre aşağıdaki gibidir; Çok yaygın (>1/10); yaygın <>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Oral moniliyazis

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Nötropeni. anemi, lökopeni Yaygın: Trombositopeni

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Parestezi

Göz hastalıkları:

Yaygın: Retinit

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Vazodilatasyon

Solunum, göğüs hastalıktan ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Diyare, stomatit, kusma, ağızda ülserasyon, abdominal ağn, glossit. konstipasyon. bulantı ve kusma

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları:

Yaygın: Alopesi, döküntü

Yaygın olmayan: Palmar-plantar eritrodisestezi (PPE)

Yaygın: Asteni, ateş, infüzyona bağlı akut reaksiyonlar

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo kaybı

Daha az sıklıkla (< 9c5) gözlenen diğer istenmeyen etkiler, anafılaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonlarından oluşmaktadır. Pazarlama sonrası dönemde bu popülasyonda ender olarak büllöz erüpsiyonlar bildirilmiştir.

Sık olarak (> %5) ortaya çıkan klinik yönden önemli laboratuar anormallikleri, alkali fosfataz, AST ve bilirubin artışlarını içermekteydi ve bunların Caelyx’e değil ama altta yatan hastalığa bağlı oldukları düşünülmüştür. Hemoglobin ve trombosit sayımında azalma daha az sıklıkla (< 9c5) bildirilmiştir. Lökopeniye bağlı sepsis ender olarak (< 9c 1) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin bazıları Caelyx’e değil ama altta yatan HIV infeksiyonuna bağlı olarak gelişmiş olabilir.

Tüm hastalar: Solid tümörlü 929 hastadan 100’ünde (9110.8) aşağıdaki şekilde tanımlanan infüzyona bağlı reaksiyon görülmüştür: alerjik reaksiyon, anafılaktoid reaksiyon, astma, yüzde ödem, hipotansiyon, vazodilatasyon, ürtiker, sırt ağrısı, göğüste ağrı, titreme, ateş, hipertansiyon, taşikardi. dispepsi, bulantı, sersemlik, dispne, farenjit, döküntü, kaşıntı, terleme, enjeksiyon yeri reaksiyonları ve ilaç etkileşimleri. Tedaviyi sonlandırma oranı 9c2’dir. AIDS-KS hastalarında infüzyona bağlı reaksiyonlar, yüzde kızarma, nefes darlığı, yüzde ödem, başağrısı, titremeler, sırt ağrısı, göğüste ve boğazda darlık hissi ve/veya hipotansiyon şeklinde olup, 9c5 ile 9c 10 arasında görülmüştür. Çok nadir olarak, infüzyon reaksiyonları ile ilişkili konvülsiyonlar gözlenmiştir. Hastaların tamamında, bu reaksiyonlar esas olarak ilk infüzyon boyunca oluşmuştur. İnfüzyonun geçici olarak durdurulması, bu semptomların genellikle daha ileri tedavi uygulanmaksızın geçmesini sağlamaktadır. Hemen hemen bütün hastalarda, CAELYX tedavisine, bütün semptomlar tekrarlamaksızın kaybolduğunda, yeniden devam edilebilir. İnfüzyon reaksiyonları, ilk tedavi siklusundan sonra ender olarak yeniden ortaya çıkmaktadır ıBölüm 4.2’e bakınız).

Caelyx ile tedavi edilen hastalarda, anemi, trombositopeni, lökopeni ve nadiren febril nötropeni ile birlikte giden miyelosupresyon bildirilmiştir.

Stomatit, sürekli konvansiyonel doksorubisin HCl infüzyonu alan hastalarda rapor edilmiş ve CAELYX alan hastalarda sıklıkla bildirilmiştir. Tedaviyi tamamlayan hastalarda önemli bir etki görülmemiş ve stomatit hastanın yemek yeme yeteneğini etkilemedikçe doz ayarlaması genellikle gerekli olmamıştır. Bu durumda doz aralığı 1-2 hafta uzatılabilir veya doz azaltılabilir.

Konjestif kalp yetmezliğinin insidansmda artış, hayat boyu >450 mg/m’ kümülatif dozlarda

doksorubisin tedavisiyle ya da kardiyak risk faktörü taşıyan hastalarda daha düşük dozlarda

tedaviyle ilişkili bulunmuştur. CAELYX’in 460 mg/m"‘nin üstünde kümülatif dozlarını alan

her on AIDS-KS hastasından dokuzundaki endomiyokard biyopsileri, antrasiklinin yol açtığı

kardiyomiyopatiye dair bir kanıta işaret etmemektedir. AIDS-KS hastalarında CAELYX’in

tavsiye edilen dozları, her iki üç haftada bir 20 mg/m2’dir. AIDS-KS hastaları için kalp

toksisitesinin dikkate alınmasını gerektiren düzeye geldiği kümülatif doz (>400 mg/m’) 40-60

haftalık bir dönem içinde 20’den fazla seans gerektirebilir.

2
2 . Kümülatif antrasiklin dozları CAELYX 509 mg/m - 1680 mg/m olan 8 solid tümör

hastasından endomiyokardiyal biyopsi alınmıştır. Billingham kardiyotoksisite puanı. 0-1.5

derece bulunmuştur. Bu derecelendirme puanı, kardiyotoksisite olmaması ile hafif kardiyak

toksisiteye karşılık gelmektedir.

CAELYX ve doksorubisinin çalışıldığı pivotal faz III çalışmasında 509 hastadan 58’inde (9c 11.4) (her 4 haftada bir 50 mg/nr CAELYX kullanan 10 hastaya karşılık her 3 haftada bir 60 mg/m’ doksorubisin kullanan 48 hasta) tedavi sırasında ve/veya sonrasında protokolde tanımlanan kardiyak toksisite görülmüştür. Protokolde kardiyak toksisite şöyle tanımlanmıştır: İstirahat halinde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal değerler içerisinde iken 20 puan veya daha fazla düşme ya da sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normalin altında bir değerde iken 10 puan veya daha fazla düşme. CAELYX kullanan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu kriter alınarak tanımlanan, kardiyak toksisitesi olan 10 hastadan hiçbirinde konjestif kalp yetmezliği belirti ve semptomları görülmemiştir. Buna karşılık doksorubisin kullanan ve kardiyak toksisitesi olan 48 hastadan 10’unda konjestif kalp yetmezliği belirti ve semptomları görülmüştür.

2 _

Över kanserli hastaların bir alt-grubunu da içine alan, hayat boyu 1532 mg/m kümülatif

2

antrasiklin dozlarına kadar 50 mg/m /siklus dozunda tedavi görmüş olan solid tümör

2

hastalarında, klinik olarak anlamlı kardiyak disfonksiyon oranı düşüktür. 50 mg/m /siklus CAELYX ile tedavi edilen 418 hastada, başlangıç döneminde ve daha sonra izlemede en az bir kez daha sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ölçümü yapılmış ve MUGA

sintigrafisi ile değerlendirilmiştir. Bu 418 hasta arasından 88 hastanın kümülatif antrasiklin

2

dozu 400 mg/m ’nin üzerindeydi; bu düzeydeki bir ilaç-teması değeri, konvansiyonel doksorubisin formülasyonunda. kardiyovasküler toksisite riskinde artış ile birliktedir. Bu 88 hastanın yalnızca I3’iinün (% 15) LVEF değerlerinde, başlangıçtaki LVEF değerinin %45 inden daha düşük, ya da bu 20 puan azalma şeklinde tanımlanan, klinik olarak anlamlı en az bir değişiklik bulunuyordu. Bunun dışında sadece I hastada (944 mg/m- kümülatif doz almış olan), konjestif kalp yetmezliğinin klinik semptomları nedeniyle, tedavi sonlandırılmıştır.

Diğer DNA hasarı oluşturan antİneoplastik ajanlarda olduğu gibi, doksorubisin ile kombinasyon tedavisi gören hastalarda sekonder akut miyeloid lösemiler ve miyelodisplaziler bildirilmiştir. Bu nedenle doksorubisin ile tedavi edilen her hasta hematolojik açıdan kontrol edilmelidir.

Ekstravazasyonu takiben lokal nekroz çok nadir görüldüğü halde, CAELYX bir irritan olarak kabul edilmelidir. Hayvan çalışmaları, lipozom formülasyonu şeklindeki doksorubisin HCl verilmesinin, ekstravazasyonun yol açtığı hasar potansiyelini azalttığına işaret etmektedir. Herhangi bir ekstravazasyon belirtisi veya semptomu ortaya çıkarsa (örneğin sızı, eritem), infüzyon derhal kesilmelidir ve başka bir venden tekrar başlanmalıdır. Ekstravazasyon bölgesi üzerine yaklaşık 30 dakika boyunca buz uygulanması, lokal reaksiyonu hafifletmede yardımcı olabilir. CAELYX intramüsküler veya subkutan yolla verilmemelidir.

Radyoterapi nedeniyle deri reaksiyonları meydana gelmiş hastalarda reaksiyonun tekrarlaması, CAELYX kullanımında seyrek olarak meydana gelmiştir.

Caelyx pazara verildikten sonra çok ender olarak, eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ağır deri hastalıkları bildirilmiştir.

Caelyx ile tedavi edilen hastalarda çok seyrek olarak tromboflebit, venöz tromboz ve pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolizm olguları seyrek olarak görülmüştür. Ancak, kanserli hastalarda tromboembolik hastalık riski artmış olduğu için arada bir sebep-sonuç ilişkisinin tanımlanması mümkün değildir: