5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Kortikosteroidler, potent, diğer kombinasyonlar ATC kodu: D07XC01 Etki mekanizması

Betametazon, dermatolojide topikal kullanım için sentetik olarak florlanmış bir adrenokortikosteroittir. Güçlü anti-inflamatuvar, immunosupresif ve antiproliferatif etkiye sahiptir, ihmal edilebilir mineralokortikoid etki ile güçlü kortikosteroid etki gösteren sentetik bir prednisolon analogudur.

Topikal kortikosteroidlerin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir; Ancak anti-inflamatuvar, immunosupresif ve antiproliferatif etkilerinin bir karışımı olduğu düşünülmektedir; bu etkilerden en önemlisi spesifik olmayan anti-inflamatuvar etkidir. Kortikosteroidler, inflamasyonun kimyasal mediyatörlerinin (kinin, histaminler, lizozomal enzimler ve prostaglandinler) oluşum, salınım ve etkinliğini azaltırlar. Yukarıda adı geçen mediyatörler tarafından oluşturulan bir inflamasyon yanıtının başlangıcında lökosit ve makrofajların varlığı da gerekli olduğundan, kortikosteroidler aynı zamanda yaralı bölgeye hücre taşınmasını inhibe etmekte ve vazodilatasyonu ve bölgedeki kan damarlarının artmış bulunan geçirgenliğini de azaltmaktadır. Bu damar daraltıcı etki, serumun damar dışına çıkmasını ve ödem oluşumunu azaltmaktadır. Kortikosteroidler aynı zamanda tip III ve IV aşın duyarlılık reaksiyonlarının üstünde immünsupresif etki de gösterir; bu etkilerini damar duvarlarının iç bölümünde depolanmış durumda bulunan ve alerjik deri vaskülitinin nedeni olan antijen-antikor komplekslerinin toksik etkilerini inhibe ederek ve birlikte alerjik reaksiyonlara neden olan (örn. alerjik kontakt dermatit) lenfokin, hedef hücre ve makrofajların etkilerini inhibe ederek gösterirler. Kortikosteroidler ayrıca hassaslaşmış T lenfositlerinin ve makrofajların hedef hücrelere girişini de engellemektedir. Flor, betametazonun antiinflamatuvar etkisini kuvvetlendirmekte ve güçlü dermatolojik kortikosteroidler arasında yer almasını sağlamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lokal olarak uygulanan betametazon ve salisilik asidin subkütan emilimi, preparatta vehikül olarak kullanılan madde, epidermisin durumu ve yaranın üzerinin kapatılması gibi birçok faktör tarafından etkilenmektedir.

Emilim:

Topikal olarak uygulanan kortikosteroidler daha az derecede olmak üzere normal, bütünlüğü bozulmamış deriden de absorbe olabilmektedir. Deride bir inflamatuvar durumun varlığı ve lezyonun kapatılması durumunda emilim artmaktadır. Topikal uygulanan kortikosteroidler deriden emildikten sonra sistemik olarak uygulananlarla benzer farmakokinetik özellikler sergilemektedir.

Salisilik asidin kapalı pansuman ile birlikte perkütan olarak uygulanmasıyla, maksimum plazma konsantrasyonuna 5 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Lokal uygulamayı takiben sistemik emilim oram yaklaşık %12-14’dür. Betametazonun yaklaşık %64’ü plazma proteinlerine bağlanır. Dağıhm hacmi 1.4 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Betametazon karaciğerde metabolize olur. Eliminasyon:

Betametazon dipropiyonat ve metabolitleri safrayla ve daha az miktarda böbreklerden atılmaktadır.

Dolaşıma karışan salisilik asit miktarının % 6’sı değişmeden, geri kalan büyük bölümü ise metabolitleri şeklinde idrarla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz toksisite:

Kobay hayvanlarda oral uygulama sonrasında LD50

Betametazon-dipropiyonat LD50
slÇaniarda > 4 g/kg

LD 50 farelere > 5 g/kg

Salisilik Asit LD50
slçaniarda - 891 mg/kg

LDSOfarelerde : 480 mg/kg
LDsotavşan : 1300 mg/kg

Tekrarlanan Doz Toksisite:

Betametazonun perkütan yoldan multipl uygulanması kronik toksisite oluşturmaz. Karsinojenite:

Salisilik asit ve betamatazonun kullanımı ile ilgili herhangi bir karsinojenik kanıt yoktur. Mutajenite ve teratojenite:

Yapılan çalışmalara göre betametazon için mutajenik bir etki bulunmamıştır.

Laboratuar hayvanlarında kortikosteroidlerin sistemik uygulanması ile teratojenik etkinin düşük dozlarda görüldüğü kanıtlanmıştır. Daha güçlü kortikosteoridlerin laboratuar hayvanlarında kullanılmasıyla teratojenik etki gözlenmiştir. Güçlü kortikosteroidlerden olan betametazonun teratojenitesi, bu yolla test edilemez.

Tavşanlarla yapılan denemelerde 0.05mg/kg betametazon dipropiyonat intramüsküler olarak verilerek betametazon dipropiyonatın potansiyel teratojen etkisi olduğu kanıtlanmıştır. Bu doz insanlarda betametazon dipropiyonatın topikal olarak uygulanan dozundan 26 kez daha fazladır. Tavşan dudağı, sefalosel ve umblikal fıtık gibi fetüsde anormallik olabilir.

Geniş yüzeylerde perkütan olarak uygulanmasında günlük insanlarda kullanılan maksimum dozdan 6 kat daha fazla doz salisilik asit oral olarak sıçan ve maymunlarda kullanılması sonucunda potansiyel teratojen etki kanıtlanmıştır.