5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J05AB01

Farmakoterapotik grup: Nükleozid ve nükleotid inhibitörleri

Asiklovir Herpes simplex virüs (HSV) tip 1 ve 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epstein Barr virüs (EBV) ve Cytomegalovirus (CMV) dahil insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürin nükleozid analogudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek antiviral etkililiği HSV-1’e karşı gösterir, bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV-2, VZV, EBV ve CMV izler. Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZV, EBV ve CMV’ye karşı inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamış ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi asikloviri bir substrat olarak etkin bir şekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karşı toksisitesi düşüktür; oysa HSV, VZV ve EBV’nin kodladığı TK asikloviri bir nükleozid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel enzimler bunu difosfat ve trifosfata dönüştürürler. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazını etkileyerek virüs DNA’sına girer, zincirin sonlanmasını sağlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder.

Ağır immün yetersizliği olanlarda uzun ve tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeye duyarlılığı azalmış virüs suşlarının oluşmasına yol açabilir. Duyarlılığı azalmış olan klinik izolatların çoğunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazı suşlarda viral TK ve DNA polimerazın farklı olduğu da saptanmıştır. HSV izolatlarının in vitro asiklovire maruz kalması da daha az duyarlı suşların oluşmasına sebep olabilir. HSV izolatlarının in vitro duyarlılığı ile asiklovir tedavisine cevap arasındaki ilişki henüz açıklık kazanmamıştır.

Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonlar görülmeye başlandığında, virüsü yayma potansiyelinden kaçınmalarını konusunda uyarılmalıdırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Asiklovir barsaktan sadece kısmen emilir. Dört saatte bir 200 mg’lık doz uygulanmasını takiben ortalama kararlı durum doruk plazma konsantrasyonu (C _ss maks) 3.1 pmol (0.7 pg/ml) ve eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (C_ss min) 1.8 pmol (0.4 pg/ml) bulunmuştur. Dört saatte bir 400mg ve 800mg’lık doz uygulamasını takiben buna bağlı C _ss maks değerleri sırasıyla 5.3 pmol (1.2 pg/ml) ve 8 pmol (1.8 pg/ml) ve eşdeğer C _ss min değerleri 2.7 pmol (0.6 pg/ml) ve 4 pmol (0.9 pg/ml)’dur.

Yetişkinlerde 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, veya 10 mg/kg’lık dozların 1 saatlik infüzyonundan sonra elde edilen C_ss maks değerleri sırasıyla 22.7 pmol (5.1 pg/ml), 43.6 pmol (9.8 pg/ml), ve 92 pmol (20.7 pg/ml) ‘dür. 7 saat sonra eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (C_ss min) sırasıyla 2.2 pmol (0.5 pg/ml), 3.1 pmol (0.7 pg/ml) ve 10.2pmol (2.3 pg/ml),’dir. 1 yaşın üstündeki çocuklarda, 5mg/kg ve 10 mg/kg’lık dozlar yerine 250 mg/m2 ve 500 mg/m2’lık dozlar kullanıldığında elde edilen ortalama en yüksek (C_ss maks) ve en düşük (C _ss min) değerleri benzerdir. 10 mg/kg’lık bir dozun 8 saatte bir, 1’er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), C_ss maks’ın 61.2 pmol (13.8 pg/ml) ve C_ss min’de 10.1 pmol (2.3 pg/ml) olduğu görülmüştür.

Dağılım:

Beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri plazma düzeylerinin yaklaşık %50’sidir. Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşük (%9-%33 arası) olup, bu nedenle ilaç etkileşimleri beklenmez.

Biyotransformasyon:

Veri yoktur.

Eliminasyon:

Intravenöz asiklovir ile yapılan çalışmalar erişkinlerde terminal plazma yarı ömrünün yaklaşık 2.9 saat olduğunu göstermektedir. İlacın çoğu değişime uğramadan böbreklerden atılır. Asiklovirin böbrek klerensi, kreatinin klerensinden daha yüksektir; bu, ilacın böbrekler yolu ile atılmasında glomerül filtrasyonuna ek olarak tübüler sekresyonun da katkıda bulunduğunu gösterir. Asiklovirin tek önemli metaboliti olan 9-karboksimetoksi-metilguanin idrarda saptanan ilacın %10-15’ini oluşturur. Asiklovir 1g probenesidden bir saat sonra verildiğinde terminal yarı ömrü ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan sırasıyla %18 ve %40 artar.

10 mg/kg’lık bir dozun 8 saatte bir, 1’er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), terminal plazma yarılanma ömrü 3.8 saat olarak belirlenmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılarda artan yaşla kreatinin klerensinde görülen azalmaya bağlı olarak total vücut klerensi de düşer, ancak terminal plazma yarı ömründe çok az bir değişme olur. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yarı ömür 19.5 saat olarak saptanmıştır. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yarı ömrü 5.7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sırasında % 60 oranında düşmüştür.

Asiklovir ve zidovudinin her ikisi birden HIV enfeksiyonlu hastalara uygulandığında bir değişiklik gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalar

Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan çalışmada, 6 ay boyunca her gün 1 g oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir.

Klinik olmayan bilgiler

Mutajenite: In vivo ve in vitro mutajenite testelerinin geniş kapsamlı sonuçları, asiklovirin erkekte genetik bir risk rolünün olmadığını göstermiştir.

Karsinojenite: Farelerde ve sıçanlardaki uzun süreli çalışmalarda karsinojenik olduğuna rastlanmamıştır.

Fertilite: Sıçanlarda ve köpeklerde tüm toksisiteyle ilişkili spermatojenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler, sadece yüksek asiklovirin sistemik dozlarında bildirilmiştir. Farelerde yapılan iki jenerasyon çalışması fertilite üzerine oral olaral alınan asiklovirin herhangi bir etkisini ortaya koymamıştır.

Teratojenite: Uluslararası olarak kabul edilen standart testlerinde asiklovirin sistemik uygulanması farelerde, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik veya ebmbriyotoksik etkilere neden olmamıştır.

Sıçanlarda yapılan standart olmayan bir çalışmada, fötal anormallikler gözlemiştir fakat sadece yüksek subkütanöz dozları takiben maternal toksisite meydana gelmiştir. Bu bulguların klinik kanıtları kesin değildir.