İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeli

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, monoterapi şeklinde kapesitabin tedavisi alan veya çok sayıda endikasyon için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kapesitabin alan 3000’den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Metastatik meme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kanseri olan popülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzerdir. Çalışma tasarımları ve önemli etkinlik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları için bölüm 5.1."e bakınız.

En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle ishal, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit), el ve ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarda böbrek disfonksiyonunun artması ve tromboz/emboli olmuştur.

b. Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti

Araştırmacı tarafından kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olasılıkla veya uzaktan ilişkili kabul edilen ADR’ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 4’te ve çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde verilen kapesitabin için Tablo 5’te sunulmaktadır. ADR’leri sıklıklarına göre sıralamak için aşağıdaki başlıklar kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10) ve yaygın olmayan (>1/1000, <1/100). Her sıklık grubunda. ADR’ler azalan önem sırasında sunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4’te; 1900*dcn fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma M66001, S014695 ve SOI4796) sağlanan güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADR’ler listelenmektedir. ADR’ler, toplu analizden sağlanan genel insidansa göre uygunluk sıklık grubuna eklenmiştir.

Tablo 4 Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili ADRMerin özeti

Kombinasyon tedavisinde XELTABIN:

Tablo 5’te; 3000’den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, XELTABİN’in çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasıyla ilişkili ADR’ler listelenmektedir. ADR’ler, majör klinik çalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna (Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, XELTABİN monoterapisinde görülenlere
ek olarak meydana gelmeleri veya XELTABİN monoterapisine kıyasla
daha yüksek sıklık grubunda görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde XELTABİN için bildirilen yaygm olmayan ADR’ler. XELTABİN monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilen ADR’lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

ADR’lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygm görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duysal nöropati, bevasizumab ile görülen hipertansiyon); bununla birlikte, XELTABİN tedavisiyle alevlenme olduğu göz ardı edilemez.

Tablo 5 Kombinasyon tedavisinde XELTABİN ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, XELTABİN monoterapisiyle görülenlere
ek olarak veya XELTABİN monoterapisine kıyasla
daha yüksek sıklık grubunda görülen ilişkili ADR’lerin özeti

+ Her terim için, sıklık sayımında, tüm derecelerden ADR’ler temel alınmıştır. “+” ile işaretlenen terimler için sıklık sayımında derece 3-4 ADR’ler temel alınmıştır. ADR’ler, majör kombinasyon çalışmalarının herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyimler

Aşağıdaki ilave ciddi advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası maruz kalma döneminde belirlenmiştir:

Çok seyrek: lakrimal kanal stenozu

Çok seyrek: klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası maruz kalma dönemi sırasında karaciğer yetmezliği ve kolestatik hepatit bildirilmiştir.

Çok seyrek: ventriküler fıbrilasyon, QT uzaması, torsade de pointes ve bradikardi

c. Belli advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4.):

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metastatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1250 mg/nr’lik kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS %53 ila %60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tedavisi için kapesitabin/dosetaksel kolunda %63 olmuştur. Kapesitabin kombinasyon tedavisinde, 3 haftada bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/nr kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS %22 ila %30 sıklığında gözlenmiştir.

Kapesitabin monoterapisi veya çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektal kanser, mide kanseri ve meme kanseri) için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin tedavisi uygulanan 4700’den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün [%95 GA 201, 288] sonra 2066 (%43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunu göstermiştir. Birlikte ele alman tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAS gelişimi açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0,1 *kg), ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi düzeyde ECOG performans durumu (0’a karşı >1).

İshal (bkz. bölüm 4.4.):

XELTABIN, hastaların yaklaşık %50’sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabilir.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmanın meta-analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağıdaki eş değişkenler, ishal oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4.):

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADR’lere ek olarak, insidansı %0.1’den az olan aşağıdaki ADR’ler, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kanserde ve metastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin toplu bir analizi temelinde, XELTABİN monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller.

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADR’lere ek olarak ve yukarıda belirtilen 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerine ilişkin toplu analiz temelinde, %0.1’den düşük bir insidansla ensefalopati, XELTABİN monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

d. Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2.):

XELTABİN monoterapisiyle tedavi edilen >60 yaşındaki hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi ve XELTABİN artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların bir analizi, <60 yaşındaki hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların ve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir. Ayrıca, 60 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında, XELTABIN artı dosetaksel ile tedavi edilen >60 yaşındaki daha fazla hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet:

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçlan birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, kadın cinsiyetin EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

XELTABİN monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) % 36’ya karşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda (n=257) % 41 ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olanlarda (n=59) %54) (bkz. bölüm 5.2.). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde bozulmuş hastalarda doz azaltma oranı yüksek (%44) olurken, bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %33 ve %32 bulunmuştur; tedaviyi erken dönemde bırakma oranlarında da artış görülmüştür (ilk iki siklus sırasında %21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda %5 ve %8 olarak belirlenmiştir.