5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyel ilaçlar, Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12

Etki mekanizması:

Bir glisilsiklin antibiyotik olan tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S alt ünitesine bağlanarak aminoacyl tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder veprotein translasyonunu inhibe eder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit molekülleriningirişini engeller. Tigesiklin minosiklinin 9. pozisyonuna bağlı bir glisilamido grubu taşır. Buyapı, doğal ya da semisentetik tetrasiklinlerden hiçbirinde bulunmamaktadır ve tigesiklinebazı ilave antimikrobiyal özellikler vermektedir. Buna ek olarak tigesiklin, ribozomalkorunma ve efluks gibi iki önemli tetrasiklin direnç mekanizmasına karşı gelme özelliğinesahiptir. Bu nedenle tigesiklinin, geniş bir bakteriyel patojen spektrumuna karsı in vitro ve invivo etkinlik gösterdiği ortaya konmuştur. EnterobacteriaceaeTarda 1 tigesiklin ileminosikline dirençli suşlar arasında efluks pompasına bağlı çoklu ilaç direnci (MDR)gösterilmiştir.

Tigesiklin ile diğer birçok antibiyotik arasında hedef bazlı çapraz direnç gözlemlenmemiştir. In vitro çalışmalarda, tigesiklin ile sık kullanılan antibiyotikler arasında herhangi birantagonist etkiye rastlanılmamıştır.

Tigesiklin Proteeae ve Pseudomonas aeruginosa’nın kromozomal olarak kodlanmış çoklu ilaç efluks pompasına duyarlıdır. Proteeae ailesi patojenleri (Proteus spp., Providencia spp.,ve Morganella spp.) Enterobacteriaceae’ın diğer türlerine nazaran genellikle tigesikline karşıdaha az duyarlıdır. Her iki gruptaki duyarlılığın azalması spesifik olmayan AcrAB çoklu ilaçefluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır. Acinetobacter baumannif deduyarlılığın azalması AdeABC efluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır.Tigesiklin genellikle bakteriostatik olarak değerlendirilmektedir. Minimum inhibitörkonsantrasyonun (MİK) 4 katı konsantrasyonda tigesiklin ile Enterococcus suşları,Staphylococcus aureus ve Escherichia colfye karşı koloni sayımında 2-log azalmagörülmektedir. Neisseria gorıorrhea’ya karşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-logazalma gözlemlenmiştir.

Tigesiklin ayrıca, S. Pneumoniae, H.influenzae ve Epneumophila gibi yaygın solunum suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.

Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatif in vitro duyarlılık test sonuçlarını,nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodikraporları hekimlere sunmalıdır.

Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacı seçmelerinde yardımcı olacaktır.

Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) tarafından yayınlanan minimum inhibe edici konsantrasyon (MİK) eşik değerleri aşağıdaki gibidir.

Staphylococcus spp. S <0.5 mg/L ve R > 0.5 mg/L

S.pneumoniae dışında Streptococcus spp. S <0.25 mg/L ve R > 0.5 mg/L

Enterococcus spp. S <0.25 mg/L ve R > 0.5 mg/L

Enterobacteriaceae S < 1(^A) mg/L ve R > 2 mg/L

(^A) Tigesiklin Proteus, Providencia, ve Morganella spp. karşı azalmış in vitro aktiviteye sahiptir.

Anaerobik bakteriler için polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonlarda klinik olarak etkililik kanıtları olmakla birlikte MİK değerleri, farmakokinetik/farmakodinamik veriler veklinik çıktılar arasında bir kolerasyon yoktur. Bu yüzden duyarlılık eşik değeri verilmemiştir.Bilinmelidir ki Bacteroides ve Clostridium cins organizmalar için MİK dağılımı geniş olup2 mg/L tigesiklini aşan değerleri içerebilir.

Tigesiklinin enterekoklara karşı klinik etkililiği olduğuna dair sınırlı kanıt bulunmaktadır. Bunun yanında klinik çalışmalarda polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonların tigesiklintedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

Duyarlılık:

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafık bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençleilgili lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşağıda yer alan bilgiler, mikroorganizmalarıntigesikline duyarlı olup olmayacağını belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir:

Patojen

Gram pozitif aeroblar:

Enterococcus türleri ⁺

Staphylococcus aureus¹²

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticusStreptococcus agalactiae²

Streptococcus arıgirıosus² ( S. anginosus, S. intermediusve S. corıstellatusdahil)

Streptococcus pyogerıes²

Viridans grup streptococci_

Gram negatif aeroblar

Citrobacter freundii²

Citrobacter koseri Escherichia coli²

Klebsiella oxytoca²_

Anaerob bakteriler

Clostridium perfringens ⁺

Peptostreptococcusspp. ⁺

Prevotellaspp._

Kazanılmış direncin problem olabileceği türler

Gram negatif aeroblar

Acinetobacter baumanrıii Burkholderia cepaciaEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacae²

Klebsiella pneumorıiae²

Morganella morganii Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

Aeroblar

Bacteroides fragilis group ⁺

Kalıtsal olarak dirençli organizmalar

korunma ve efluksa karşı gelme özelliğine sahiptir. In vitro çalışmalarda tigesiklin ile diğer antibiyotik sınıfları arasında herhangi bir antagonizma gözlemlenmemiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonları:

Tigesiklinin, yetişkinlerde komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının tedavisindeki (kDYDE) etkinliği iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli (çalışma300 ve 305) çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün arasında uygulantigesiklin dozu (100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.), vankomisin(12 saatte bir 1 g I.V.)/aztreonam (12 saatte bir 2 g I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara,yara enfeksiyonları ve selülit (>10 cm, cerrahi girişim/drenaj gerektiren veya altta yatankomplike hastalığı olan), majör abseler, enfekte ülserler ve yanık gibi komplike derinyumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar alınmıştır. Etkililik için primer son nokta,iyileşmenin değerlendirildiği vizitte (TTOC-Test of Cure), klinik açıdan değerlendirilebilirgrup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifıye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT:clinical modifıed intent-to-treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır (Bkz. Tablo 1).

Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilinen hastalarda TOC’daki klinik iyileşme oranı aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 1: Komplike Deri ve Deri Yapısı Enfeksiyonlannda 5-14 günlük Tedavi Sonucunda Klinik Yanıt Oranları

“başlangıçta 100 mg daha soma her 12 saatte bir 50 mg ^b Vankomisin(her 12 saatte bir 1 g I.V.) /Aztreonam (her 12 saatte bir 2 g I.V.)

Tigesiklin, diyabetik ayak enfeksiyonlu hastalarda ertapenem ile karşılaştırmalı yapılan çalışmada eşdeğerlik kriterini karşılamamıştır.

Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlar:

Tigesiklinin yetişkinlerde komplike intraabdominal enfeksiyonların (klAE) tedavisindeki etkililiği, iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çokuluslu ve çok merkezli çalışmada(çalışma 301 ve 306) değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün süreyle uygulanantigesiklin (100 rng’hk başlangıç dozunu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.)imipenem/silastatin (her 6 saatte bir 500 mg I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalaraapandisit, kolesistit, divertikülit, gastrik/duodenal perforasyon, intraabdominal abse, barsakperforasyonu ve peritonit gibi komplike tamlı hastalar dahil edilmiştir. Primer etkinlik sonnoktası, iyileşme değerlendirmesi vizitinde (TOC) mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilirpopülasyon (ME) ile mikrobiyolojik modifıye tedaviye niyet populasyonundaki (m-mITT)klinik yanıttır. (Bkz. Tablo 2) Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilinen hastalardaTOK’daki klinik iyileşme oranı aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 2: Komplike İntraabdominal Enfeksiyonlarda 5-14 gün Süreli Tedaviyi Değerlendiren İki Pivotal Çalışmadaki Klinik İyileşme Oranlan

^a Başlangıçtaki 100 mg dozdan soma her 12 saatte bir 50 mg ^b İmipenem/Silastatin (her 6 saatte bir 500 mg)

Toplum Kökenli Bakterivel Pnömoni

Tigesiklin, erişkinlerde yapılan randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, çok uluslu, çok merkezli iki çalışmada toplum kökenli bakteriyel pnömoninin tedavisi açısından değerlendirilmiştir(çalışma 308 ve 313). Bu çalışmalarda Tigesiklin (100 mg intravenöz başlangıç dozununardından her 12 saatte bir 50 mg), levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)ile karşılaştırılmıştır. Bir çalışmada (çalışma 308), en az 3 günlük intravenöz tedaviden sonraher iki tedavi kolunda oral levofloksasin’e (günde 500 mg) geçişe izin verilmiştir. Tedavinintoplam süresi 7- 14 gündür. Çalışmalara, hospitalizasyon ve intravenöz tedavi gerekentoplumdan edinilmiş bakteriyel pnömoni hastaları dahil edilmiştir. Primer etkinlik sonnoktası, klinik açıdan değerlendirilebilir (CE) ve klinik açıdan modifıye tedavi ilacını en azbir kez alan hastaların (c-mITT) ko-primer popülasyonlarında, iyileşmenin değerlendirildiğivizitteki (Test of Cure-TOC) klinik yanıttır (Bkz. Tablo 3). Mikrobiyolojik açıdandeğerlendirilebilir hastalarda, patojene göre TOC’da görülen klinik iyileşme oranları Tablo3’de sunulmaktadır.

Tablo 3. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni’de Yapılan İki Çalışmada Toplam 7-14 Gün Süreli Tedaviden Sonra Klinik İyileşme Oranlan

^a Başlangıçta 100 mg, ardından her 12 saatte bir 50 mg ^b Levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)^c Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı

^d En az 3 günlük intravenöz tedaviden soma, çalışma 308’deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin’e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.

Tigesiklinin etkinliğini daha iyi değerlendirmek için, mortalite riski yüksek olan ve geçmişinde antibiyotik tedavisi alan toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarında bir post-hoc analiz gerçekleştirilmiştir. Yüksek risk grubu, her iki çalışmada, aşağıdakilerden herhangibirinin görüldüğü toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarını içermektedir:

• Yaş >50

• PSI skoru > 3

• Streptococcuspneumoniae pnömonisi

Bu analizin sonuçları Tablo 4’de gösterilmektedir. Yüksek risk grubunda en sık rastlanan risk faktörü >50 yaştır.

Tablo 4. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Hastalarında Klinik İyileşme Oranlarının Mortalite Riski Bazında Post-hoc Analizi³

a Ölüm riski yüksek olan hastalar, aşağıdakilerden herhangi birine uyanları kapsamaktadır: yaş >50, PSI skoru > 3 veya Streptococcuspneumoniae’ye bağlı bakteriyemib Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı

c En az 3 günlük intravenöz tedaviden soma, çalışma 308’deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin’e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı %100’dür.

Dağılım:

Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0.1-1.0 pg/mL) tigesiklinin in vitro plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama %71-%89 arasındadır. Hayvan ve insanlarüzerinde yapılan çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde dağıldığını ortayakoymuştur.

¹⁴C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok dokuya iyi bir şekilde dağıldığı, en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik, kemik iliği,tükürük bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklininkararlı durum dağılım hacmi ortalama 500-700 1 (7-9 1 /kg )’dır ve bu değerler, tigesiklinininsanlarda plazma dışında dokulara yaygın bir şekilde dağıldığının bir ifadesidir.

Tigesiklinin kan-beyin bariyerini geçebildiğine dair veri bulunmamaktadır.

100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen bir klinik farmakoloji çalışmasında 30 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin C_maks değeri 866±233ng/ml 60 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin C_maks değeri ise 634±97ng/mfdir. Kararlı durum EAA0-12 saat değeri 2349±850 ng.s/mfdir. Sağlıklı deneklerdetigesiklinin spesifik dokular veya vücut sıvılarındaki kararlı durum farmakokinetik profili, ikiayrı çalışmada incelenmiştir. Bir bronkoalveolar lavaj çalışmasında, alveolar hücrelerdetigesiklinin eğri altında kalan konsantrasyonu (EAA0-12_s) 134 pg.s/ml bulunmuştur ve budeğer, bu hastalardaki serum EAA0-12_s’in 78 katıdır.

Aynı çalışmada epitel doku sıvısındaki EAA0-12 _s (2.28 pg.s/ml) ise serum EAA0-12 _s’den %32 daha fazla bulunmuştur. Bir deri blister çalışmasında, blister sıvısında EAA₀-i2_S(1.61 pg.s/ml)değerinin bu deneklerdeki serum EAA0-12 _s değerlerinin yaklaşık %26 altında olduğusaptanmıştır.

Bir tek-doz çalışmasında doku ekstraksiyonu için elektif cerrahi ya da medikal prosedürler uygulanacak hastalara bu işlem öncesinde 100 mg İ.V. tigesiklin verilmiştir. Uygulamadan 4saat sonra şu dokularda konsantrasyon ölçümü yapılmıştır: safra kesesi, akciğer, kolon,sinoviyal sıvı ve kemik.

Tigesiklin, seruma oranla safra kesesi (38 kat,6 hasta), akciğer (3.7 kat 5 hasta) ve kolon (2.3 kat 6 hasta)‘da daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır. Bu dokularda, tigesiklinin çokludozlarından sonraki konsantrasyonları ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

Bivotransformasvon:

Tigesiklin yoğun şekilde biyotransformasyona uğramaz. İnsan karaciğer mikrozomları, karaciğer kesitleri ve hepatositler üzerinde yapılan in vitro tigesiklin çalışmalarında sadeceçok ufak miktarlarda metabolit oluşumu görülmüştür.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmalarıntigesiklin ile kompetitif inhibisyon ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Ayrıca tigesiklinCYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3 A inhibisyonunda NADPH’e bağımlılık göstermemişolup bu durum CYP enzimlerinin mekanizma bazlı inhibisyonunun olmadığı hakkında fikirvermiştir.

Sağlıklı erkek gönüllülerde, ¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste saptanan başlıca ¹⁴C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat, her biri verilen dozun en fazla %10’ukadar miktarlarda olmak üzere, bir glukuronat metaboliti ve bir tigesiklin epimeri debulunmuştur.

Eliminasvon:

¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste total radyoaktivitenin saptanması, verilen dozun %59’unun safra/feçes, %33’ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genelolarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ileatılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonderyollardır.

Tigesiklinin toplam klirensi intravenöz infüzyon sonrası 24 L/s’dir. Renal klirens toplam kürensin %13’üdür. Tigesiklin bireyler arası çeşitliliğin yüksek olmasına rağmen 42 saatlikçoklu dozdan sonra serumdan ortalama terminal yarılanma ömrü ile polieksponansiyeleliminasyon gösterir.

P-gp’yı aşırı üreten hücre hattının kullanıldığı bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp aracılı taşımanın tigesiklinin in vivo eğilimine potansiyel katkısıbilinmemektedir. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gpindükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğinietkileyebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tigesiklin doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda tigesiklinin tek-doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir. Buna karşılık orta düzeyde karaciğer bozukluğu olanlarda(Child Pugh B), tigesiklinin yarı ömrü %23 uzamış ve sistemik klirensi de %25 azalmıştır.Ayrıca, ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh C), tigesiklinin yarı ömrü%43 uzamış, klerensi ise %55 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir, (kreatin klerensi < 30 mL/dak, n=6). İleri derecede böbrek yetmezliğindeEAA (eğri altında kalan alan), normal böbrek fonksiyonları olanlara oranla %30 artmıştır.

Geriyatrik popülasvon:

Sağlıklı yaşlı vakalar ile genç vakalar arasında farmakokinetik özellikler açısından önemli bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Pedivatrik Hastalar:

8-18 yaş aralığındaki hastalarda tigesiklinin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Tigesiklin farmakokinetiği 2 çalışmada araştırılmıştır. Birinci çalışma 30 dakika boyuncaintravenöz olarak tek doz tigesiklin alan (0.5, 1 veya 2 mg/kg doz sınırlaması olmadan) 8-16yaş arası (n=24) kapsamaktadır. İkinci çalışma ise 30 dakika boyunca her 12 saatte birintravenöz olarak çoklu doz tigesiklin alan (0.75, 1 veya 1.25 mg/kg, maksimum 50 mg dozakadar) 8-11 yaş arası (n=47) kapsamaktadır. Gözlemlenen farmakokinetik parametreleraşağıda verilmiştir.

*tek doz EAAo-oo, çoklu doz EAA₀.i2_S

Önerilen 100 mg yükleme dozu ve her 12 saatte bir 50 mg sonrası hedef EAA₀-i2s yaklaşık 2500 ng.s/mL’dir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadınlar arasında tigesiklinin klirensi açısından klinik olarak analamlı bir farklılık görülmemiştir. EAA değerinin kadınlarda erkeklere oranla %20 daha fazla olması tahminedilmiştir.

Irk:

Tigesiklinin klerensinde ırka bağlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Kilo:

Vücut ağırlığı > 125 kg olan kişilerin de dahil olduğu farklı kilolu hastalarda klirens, ağırlık-normalize klirens ve EAA değerleri kayda değer farklı değildir. Vücut ağırlığı > 140 kg ve üzeri olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpeklerdeki EAA değerleri baz alınarak insandaki günlük dozların sırasıyla 8.0 ve 10.0 katı dozlardakitigesiklin uygulamaları ile kemik iliğinde hiposellülerite ve renal ve gastrointestinal yanetkiler ile birlikte lenfoid tükenmesi / lenf bezleri, dalak ve timüs atrofısi, eritrosit, retikülosit,lökosit ve trombosit sayısında azalma gözlemlenmiştir. Bu değişimlerin iki hafta dozuygulanması sonrasında geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir.

Kemiğin renk değiştirmesi sıçanlarda gözlenmiş olup iki hafta doz uygulaması sonrasında geri dönüşümlü değildir.

Hayvan çalışmaları sonuçlarına göre tigesiklin plasentayı geçerek fetal dokularda bulunmuştur. Üreme toksisite çalışmalarında tigesiklin ile sıçan ve tavşanlarda fetal ağırlıktaazalma (ossifıkasyonda gecikme ile ilgilidir) ve tavşanlarda fetal kayıp gözlenmiştir.Tigesiklin sıçan veya tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda EAA değeri baz alınarakinsandaki günlük dozun 4.7 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları çiftleşmeyi veya fertiliteyietkilememiştir.

Tigesiklin tavşan ve sıçanlarda teratojenik değildir. Preklinik güvenlilik çalışmalarında 3C-işaretli tigesiklinin plasentadan geçtiği ve fetal dokularda (fetal kemikyapısı da dahil) tespit edildiği kanıtlanmıştır. Tigesiklinin sıçan ve tavşanlardaki EAA bazalınarak insan günlük dozunun sırasıyla 5 katı ve 1 katı (12 ve 4 mg/kg/günde 28mcg.saat/mL ve6 mcg.saat/mL) uygulanması ile sıçan ve tavşanlarda fetal vücut

ağırlığında hafif azalma ve minör iskelet anormallikleri (kemik oluşumunda gecikme ile birlikte) insidansında artış gözlenmiştir. İnsan dozuna eşit dozda uygulandığındamaternatoksik dozda tavşanlarda fetal kayıp insidansında artış gözlenmiştir. İnsan dozuna eşitdozda uygulandığında maternatoksik dozda tavşanlarda fetal kayıp insidansında artışgörülmüştür.

maternal süte geçmesi sonucu emzirilen yavrularda tigesikline çok az veya herhangi bir sistemik maruziyet gözlenmemiştir.

Karsinojenisite

Tigesiklinin karsinojenik potansiyelini saptamaya yönelik, yaşam boyu uzun süreli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutajenisite

Çin hamster yumurtalık hücresi (CHO) in vitro kromozom sapma değerlendirmesi, CHO hücrelerinde in vitro ileri mutasyon değerlendirmesi (HGRPT locus), fare lenfomahücrelerinde in vitro ileri mutasyon değerlendirmesi ve in vivo mikronukleusdeğerlendirmelerinin de dahil olduğu bir seri testte mutajenik ve klastojenik potansiyelgözlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında tigesiklinin bolus I. V. uygulaması ile birlikte bir histamin yanıtı ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkiler, sırasıyla sıçan ve köpeklerde, insandaki günlük dozların 14.3ve 2.8 katı dozlarda kullanımı ile ortaya çıkmıştır.

Tigesiklin uygulamasının ardından sıçanlarda herhangi bir fotosensitivite bulgusuna rastlanmamıştır.