5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-trombotik ajanlar/Trombosit agregasyonu inhibitörleri (heparin hariç)

ATC kodu: B01AC05

Tiklopidin bir trombosit agregasyonu inhibitörüdür. Doza bağlı olarak trombosit agregasyonunu ve trombosit faktörlerinin serbestleşmesini inhibe eder ve kanama zamanını uzatır. Bu aktivitesi in vitro koşullarda belirgin değildir ve sadece in vİvo olarak aktiftir. Buna karşın dolaşımdaki aktif bir metaboliti tespit edilmemiştir.

Etki mekanizması

Tiklopidin, fibrinojenin ADP etkisiyle trombosit membranına bağlanmasını inhibe ederek, trombosit agregasyonunu engeller. Asetilsalisilik asidin (aspirin) tersine, siklooksijenaz inhibisyonuna neden olmaz. Etki mekanizmasında trombositlerdeki siklik AMP’nin herhangi bir rol oynadığı tespit edilmemiştir. Kanama zamanı (IVY metodu ile tansiyon aleti 40 mm Hg basınca şişirilerek ölçüldüğünde) başlangıçtaki değerinin iki katından daha fazla uzamaktadır. Tansiyon aleti kullanılmadan ölçüldüğünde, kanama zamanındaki uzama daha önemsiz olmaktadır. Tedavinin bitiminde hastaların çoğunda, kanama zamanı ve diğer trombosit fonksiyon testleri bir hafta içinde normale dönmektedir.

Klinik Çalışmalar

Günde iki kez uygulanan tiklopidin ile iki gün içinde trombosit agregasyonu inhibisyonu görülür. Günde iki kez 250 mg tiklopidin uygulamasıyla maksimum anti-platelet etkisi, 5-8 gün içinde elde edilir.

Tiklopidin terapötik dozlarda, ADP ile oluşan trombosit agregasyonunu (2,5 mikromol/l) % 50-70 oranında inhibe eder. Daha düşük dozlar ile, trombosit agregasyonu inhibisyonu üstünde orantılı bir şekilde daha azalmış etki görülür.

Kuzey Amerika’da yapılan çift-kör, randomize bir klinik araştırmada (TASS) transient iskemik atak (TİA) veya minör felç şeklinde serebral bir iskemik olay geçiren 3000 den fazla hastaya, tiklopidin veya aspirin (günde 1300 mg) verilmiştir ve hastalar ortalama üç yıl süreyle izlenmiştir.

Tiklopidin ile tedavi edilen grupta araştırma süresince aşağıdaki hususlarda anlamlı bir azalma görülmüştür:

• Ölümcül-olmayan iskemik serebrovasküler olayların sayısı ve/veya bütün nedenlere bağlı mortalite sayısı (birleştirilmiş primer sonlanım noktası)

• Ölümcül olan ve olmayan iskemik serebrovasküler olayların sayısı (birleştirilmiş sekonder sonlanım noktası)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tiklopidinin tek bir standart dozu (250 mg), oral yoldan uygulandıktan sonra emilim hızla gerçekleşir ve doruk plazma konsantrasyonuna 2 saat içinde ulaşılır. Gastrointestinal kanaldan emilimi tama yakındır (>%80). Tiklopidinin biyoyararlanımı yemeklerden sonra alındığında en uygun düzeydedir.

Dağılım:

Tiklopidin hidroklorür serum albumini ve lipoproteinler başta olmak üzere reversibl olarak plazma proteinlerine bağlanır (%98). Albumin ve lipoproteinlere bağlanma yüksek konsantrasyon aralığı üstünde doymamıştır. Tiklopidin ayrıca terapötik konsantrasyon düzeylerinde, a1-asit glikoproteine bağlanma oranı %15 veya altındadır.

Biyotransformasyon:

Tiklopidin hidroklorür büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş tiklopidinin oral yoldan alınmasından sonra, radyoaktivitenin % 50-60’ı idrarda, %23-30’u feçeste bulunmuştur. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 30-50 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde iki defa 250 mg tiklopidin dozuyla 7-10 günlük tedaviden sonra plazma düzeyleri kararlı duruma ulaşır. Ancak trombosit agregasyonunun inhibisyonu ile ilacın plazmadaki konsantrasyonu araşında karşılıklı bir ilişki (korealasyon) yoktur.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılarda farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite - mutajenite - fertilite:

Sıçanlarda 2 yıl boyunca oral yoldan 100 mg/kg (610 mg/m2 ) dozunda tiklopidin uygulanmasıyla tümör oluşmamıştır.

Farelerde yapılan 78 haftalık oral karsinojenite çalışmasında, tiklopidinin 275 mg/kg’a varan dozlarda uygulanmasıyla tümör oluşmamıştır.

Tiklopidin için Ames testi, sıçanlarda hepatosit DNA repair tayini veya çin hamsterlerinde fibroblast kromozomal sapma testi içeren in vitro çalışmalarda, mutajenik bir etkiye dair hiç bir kanıt gözlenmemiştir.

Erkek ve dişi sıçanlarda 400 mg/kg/günlük dozlarda oral olarak uygulanan tiklopidinin fertilite üzerinde olumsuz etkisi görülmemiştir.