5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İnterlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC05

Etki mekanizması

Ustekinumab, insan sitokinleri IL-12 ve IL-23’deki ortak p40 protein altbirimine yüksek afinite ve özgünlükle bağlanan, tamamıyla insan IgG1K monoklonal antikorudur.
Ustekinumab, insan IL-12 ve IL-23’ün aktivitesini, bu sitokinlerin immün hücre yüzeyinde eksprese olan IL-12R01 reseptör proteinine bağlanmalarım engelleyerek inhibe eder.
Ustekinumab, önceden IL-12R01 hücre yüzey reseptörlerine bağlanmış olan IL-12 veya IL- 23’e bağlanamaz. Bu nedenle Ustekinumab’ın, reseptör taşıyan hücrelerin kompleman veya antikor aracılı sitotoksisitelerine katkıda bulunması olası değildir. IL-12 ve IL-23, makrofajlar ve dendritik hücreler gibi antijen sunucu hücrelerin aktif formları tarafından salgılanan heterodimerik sitokinlerdir. IL-12 ve IL-23, doğal öldürücü (NK) hücrelerin aktivasyonuna ve CD4+ T hücre farklılaşması ve aktivasyonuna katkıda bulunarak immün fonksiyona katılırlar.
Ancak IL-12 ve IL-23’ün anormal regülasyonu psoriasis gibi immün aracılı hastalıklarla ilişkilidir. Ustekinumab, IL-12 ve IL-23’ün immün hücre aktivasyonuna katkıda bulunmalarını engellemektedir (örneğin; intraselüler sinyalizasyon ve sitokin sekresyonu gibi). Bu nedenle Ustekinumab’ın psoriasis patolojisiyle ilgili olan sinyalizasyon ve sitokin kaskadlarını durdurduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkinlik

Ustekinumab’ın etkinliği ve güvenliliği orta ile şiddetli plak tip psoriasisi olan; fototerapi veya sistemik tedaviye aday olan, 1996 hastanın katıldığı çok merkezli randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Ek olarak, randomize, kör denetçili, aktif kontrollü bir çalışma da; orta ile şiddetli plak tip psoriasis için tedavide metotreksat, siklosporin veya PUVA alan ve bu tedaviye yeterli yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da kontrendikasyonu olan hastalarda Ustekinumab ve etanercepti karşılaştırmıştır.

Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX1)

Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX 1) 766 hastayı değerlendirmiştir. Bu hastaların %53’ü ya yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedaviye bir kontrendikasyonu olan hastalardan oluşmuştur. Ustekinumab grubuna randomize edilen hastalara, 0. ve 4. haftalarda 45 mg veya 90 mg ve bunu takiben 12 haftada bir aynı doz verilmiştir. 0. ve 4. haftalarda plasebo verilmek üzere randomize edilen hastalarda, 12. ve 16. haftalarda Ustekinumab (45 mg veya 90 mg) uygulanmak üzere çapraz geçiş yapılmış ve bunu 12 haftada bir yapılan doz uygulaması takip etmiştir. Hem 28. hem de 40. haftada Psoriasis Alan Şiddet İndeksi 75 yanıtım sağlayan (başlangıca göre en az %75 PASI iyileşmesi), başlangıçta Ustekinumab’a randomize edilen hastalar her 12 haftada bir Ustekinumab veya plasebo (yani, tedavinin kesilmesi) uygulanmasına tekrar randomize edilmiştir. 40. haftada plaseboya yeniden randomize edilen hastalar, 40. haftada ulaştıkları PASI iyileşmesinin en az %50’sini kaybettiklerinde, tekrar orijinal dozda Ustekinumab tedavisine başlamışlardır. Tüm hastalar çalışma tedavisinin ilk kez uygulanmasını takiben 76 haftaya kadar takip edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 2 (PHOENIX 2)

Psoriasis Çalışması 2 (PHOENIX 2) 1230 hastayı değerlendirmiştir. Bu hastaların %61’i ya yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedaviye bir kontrendikasyonu olan hastalardan oluşmuştur. Ustekinumab verilmek üzere randomize edilen hastalara, 0. ve 4.
haftalarda 45 mg veya 90 mg Ustekinumab ve bunu takiben 16. haftada ilave bir doz verilmiştir. 0. ve 4. haftada plasebo verilmek üzere randomize edilen hastalarda, 12. ve 16.
haftalarda Ustekinumab (45 mg veya 90 mg) uygulanmak üzere çapraz geçiş yapılmıştır. Tüm hastalar çalışma tedavisinin ilk kez uygulanmasını takiben 52 haftaya kadar takip edilmiştir.

Psoriasis Çalışması 3 (ACCEPT)

Psoriasis Çalışması 3 (ACCEPT); orta ile şiddetli plak tip psoriasis tedavisi alan ve bu tedaviye yeterli yanıt vermeyen, tolere edemeyen ya da diğer sistemik tedavilere kontrendikasyonu olan 903 hastayı değerlendirmiştir ve Ustekinumabın etanercepte olan etkinliğini karşılaştırıp Ustekinumabın güvenilirliğini değerlendirmiştir. Çalışmanın 12 haftalık aktif kontrollü kısmında, hastalar etanercept (haftada iki kez 50 mg), 0. ve 4.
haftalarda 45 mg veya 90 mg Ustekinumab almaya randomize edilmiştir.

İlk iki çalışmada da hastalığın başlangıçtaki özellikleri, tüm tedavi gruplarında da genel olarak benzerlik göstermiştir: Medyan başlangıç PASI skoru 17 ila 18, medyan başlangıç Vücut Yüzey Alanı (BSA) >20 ve medyan Dermatoloji Yaşam Kalite İndeksi (DLQI) 10 ila 12 aralığında bulunmuştur. Gönüllülerin yaklaşık üçte birinde (PHOENIX 1) ve dörtte birinde

(PHOENIX 2) Psöriyatik Artrit (PsA) saptanmıştır. Benzer hastalık şiddeti Psoriasis Çalışması 3’de de görülmüştür.

Her üç çalışmada da birincil sonlamm, 12. haftada başlangıca kıyasla PASI 75 yanıtına ulaşmış hastaların oranı olarak belirlenmiştir (Tablo 1 ve Tablo 2’ye bakınız).

Tablo 1: Psoriasis Çalışması 1 (PHOENIX 1) ve Psoriasis Çalışması 2 (PHOENIX 2)’de

klinik yanıtın özeti

PBO: Plasebo

a plaseboya göre 45 mg veya 90 mg için p<0.001.
b PGA= Hekimin Global Değerlendirmesi

Tablo 2: Psoriasis Çalışması 3’te 12. haftada klinik yanıtın özeti

a etanercept ile karşılaştırıldığında ustekinumab 45 mg ve 90 mg için p<0.001.
b etanercept ile karşılaştırıldığında ustekinumab 45 mg için p=0.012.

Psoriasis Çalışması 1’de PASI 75’in korunması, tedavinin kesilmesine kıyasla sürekli tedavi ile anlamlı olarak üstün bulunmuştur (p<0.001). Benzer bulgular Ustekinumab’ın her bir dozu ile görülmüştür. 52. haftada idame tedavisine tekrar randomize edilen hastaların % 89’u PASI 75 yanıtı verirken, plaseboya (tedavinin kesilmesi) tekrar randomize edilen hastalardaki yanıt oranı % 63 olmuştur (p<0.001). 76. haftada idame tedavisine tekrar randomize edilen hastaların % 84’ü PASI 75 yanıtı verirken, plaseboya (tedavinin kesilmesi) tekrar randomize edilen hastaların % 19’u yanıt vermiştir.

Plaseboya tekrar randomize edilen ve PASI iyileşmesinin >%50’sini kaybettikten sonra orijinal ustekinumab tedavisi rejimine yeniden başlayan hastalardan %85’i tedaviye tekrar başladıktan sonra 12 hafta içinde PASI 75 yanıtını geri kazanmıştır.

Psoriasis Çalışması 1’de, 2. hafta ve 12. haftada plaseboya kıyasla her bir Ustekinumab tedavi grubunda DLQI’da başlangıçtan itibaren anlamlı olarak daha fazla iyileşmeler gösterilmiştir.
İyileşme 28. haftaya kadar korunmuştur. Benzer şekilde, Psoriasis Çalışması 2’de, 4. hafta ve 12. haftada, 24. haftaya kadar korunan anlamlı iyileşmeler görülmüştür. Psoriasis Çalışması 1’de, tırnak psoriasisinde (Tırnak Psoriasisi Şiddeti İndeksi), SF-36’nın fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorlarında ve Kaşıntı Görsel Analog Ölçeği’ndeki (VAS) iyileşmeler de

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde 90 mg’lık tek subkutan dozun uygulanmasından sonra maksimum serum konsantrasyonuna (t
maks) erişilene kadar geçen medyan süre 8,5 gündür. Psoriasis hastalarında 45 mg veya 90 mg’lık subkutan tek dozun uygulanmasını takiben Ustekinumab’ın medyan t
maks değerleri, sağlıklı gönüllülerde gözlenene yakın bulunmuştur.

Psoriasis hastalarında, tek subkutan uygulamayı takiben Ustekinumab’ın mutlak biyoyararlanımı %57.2 olarak hesaplanmıştır.

Dağılım:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben terminal faz (V
z) sırasında medyan dağılım hacmi 57 mL/kg ila 83 mL/kg aralığında olmuştur.

Biyotransformasyon:

Ustekinumab’ın metabolik yolağı kesin olarak bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Psoriasis hastalarında tek intravenöz uygulamayı takiben medyan sistemik klerens (KL) 1.99 mL/gün/kg ila 2.34 mL/gün/kg aralığında olmuştur. Psoriasis hastalarında Ustekinumab’ın medyan yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 3 hafta olarak saptanmış, tüm psoriasis çalışmalarında 15 ila 32 gün arasında değişmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, psoriasis hastalarında görünür klerens (KL/F) ve görünür dağılım hacmi (V/F) sırasıyla 0.465 L/gün ve 15.7 L olarak bulunmuştur. Ustekinumab’ın KL/F değeri cinsiyetten etkilenmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi, Ustekinumab’a karşı antikorlar açısından pozitif olarak test edilen hastalarda daha yüksek bir Ustekinumab klerensine doğru bir eğilim olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Psoriasis hastalarında 0.09 mg/kg ila 4.5 mg/kg arasında değişen dozların tek intravenöz uygulanmasını veya yaklaşık 24 mg ila 240 mg arasında değişen dozların tek subkutan olarak uygulanmasını takiben Ustekinumab’a sistemik maruziyet (Cmaks ve EAA), yaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artmıştır.

Tek Doz, ile Çoklu Doz. Karşılaştırması:

Tek veya çoklu subkutan doz uygulamalarının ardından Ustekinumab’ın serum konsantrasyon-zaman profili genellikle öngörülebilmiştir. 0. ve 4. haftalardaki başlangıç subkutan dozların ve bunu takiben her 12 haftada bir uygulanan dozların ardından Ustekinumab kararlı durum serum konsantrasyonlarına 28. haftaya kadar erişilmiştir. Medyan kararlı durum vadi konsantrasyonu 0.21 ^g/mL ila 0.26 ^g/mL (45 mg) ve 0.47 ^g/mL ila 0.49 ^g/mL aralığında (90 mg) bulunmuştur. Her 12 haftada bir subkutan olarak uygulandığında, bu zaman içinde serum Ustekinumab düzeylerinde birikim gözlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Vücut ağırlığı:

Popülasyon farmakokinetik analizinde, vücut ağırlığının Ustekinumab’ın klerensini etkileyen en anlamlı ortak değişken olduğu bulunmuştur.

Vücut ağırlığı 100 kg’ın üzerinde olan hastalarda medyan KL/F değeri, vücut ağırlığı <100 kg olan hastalara kıyasla yaklaşık %55 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığı 100 kg’ın üzerinde olan hastalarda medyan V/F değeri, vücut ağırlığı <100 kg olan hastalara kıyasla yaklaşık %37 daha yüksek bulunmuştur. Dozlar arasında değerlendirme yapıldığında, 90 mg grubundaki vücut ağırlığı yüksek (>100 kg) hastaların Ustekinumab medyan vadi serum konsantrasyonları, 45 mg grubundaki vücut ağırlığı düşük (<100 kg) hastalarınkine yakın bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik verileri mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik verileri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Sigara/Alkol kullanımı:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakoloji değerlendirmelerini de içeren tekrarlanan doz toksisite ve gelişim ve üreme toksisitesi çalışmaları esas alındığında, klinik dışı veriler insanlar için herhangi bir spesifik tehlike (örneğin; organ toksisitesi) ortaya koymamıştır. Sinomolgus maymunlarında yapılan gelişim ve üreme toksisitesi çalışmalarında ne erkek fertilite indeksleri üzerinde advers etkiler ne de doğum kusurları ya da gelişim toksisitesi gözlenmemiştir. Farelerde IL- 12/23’e karşı analog bir antikor kullanılarak yapılan fertilite toksisite çalışmasında, dişi fertilite indeksleri üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Hayvan çalışmalarında doz düzeyleri, psoriasis hastalarına uygulanması amaçlanan en yüksek eşdeğer dozdan yaklaşık 45 kat kadar daha yüksek olup, maymunlarda insanlarda gözlenenden 100 kat daha yüksek olan doruk serum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

Kemirgen IL-12/23 p40 altbirimi ile çapraz tepkime verebilecek bir antikor için uygun modellerin olmaması nedeniyle ustekinumab ile karsinojenite çalışmaları yürütülememiştir.