Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Farmakokinetik Ilaç-İlaç Etkileşmeleri

Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitör ve uyancılannın, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın farmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesinin modülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkili farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte, albüminden akut protein yer değişimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için) tercihen yüksek terapötik serum konsantrasyonlan olan İlaçlarla ilaç etkileşiminin teorik olasılığıdır. Midazolamın diğer ilaçlann farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir.

CYP3A inhibe edici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzun sürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasında klinik etkilerin ve hayati bulgulann izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonunun büyüklüğüne bağlı olarak, midazolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyancı ilaç uygulanmış olması da, istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolam gereksinimine sebep olabilir.

CYP3A uyanlması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon), midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3A inhibitörü uygulanmasından sonraki birkaç gün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitör örnekleri: Antibakteriyeller (öm. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV aj anlan (öm. HIV proteaz inhibitörleri, delavirdin), antihipertansifler (öm. verapamil, diltiazem), seks steroidleri ve onların reseptör modülatörleri (öm. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (öm. bergamut (greyfurt)). Diğer mekanizma bazlı inhibitörlere kıyasla, oral kontrasepsiyon için kullanılan etinilestradiol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 mL), i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlanm değiştirmemektedir.

İlaçlann inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır.

En güçlü CYP3A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunda % 60 azalmayla sonuçlanmıştır.

Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirler:

a. İntravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması beklenir.

b. CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküler uygulamadan sonra midazolam farmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışma mevcut değildir. Rektal uygulamadan sonra, ilacın bir kısmı karaciğerden geçer ve kolonda gastrointestinal kanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A modülasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin rektal uygulamada az olması beklenir, i.m. uygulamadan sonra ilaç doğrudan sistemik dolaşıma girer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisinin intravenöz midazolam ile benzer olması beklenir.

c. Farmakokinetik kurallara paralel olarak, klinik çalışmalar tek doz i.v. midazolam uygulamasının ardından, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyonuna klinik etkinin minör olacağını göstermektedir. Bununla birlikte, uzun süreli midazolam uygulamasından sonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem de sürekliliği artacaktır.

Aşağıdaki liste midazolamın i.v. uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir. İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösteren herhangi bir ilacın, midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de değiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir.

CYP3A inhibe edici ilaçlar

Azole antifunealler:
Ketokonazol, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat arttırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3A inhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygun medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamın özellikle birden fazla i.v. dozu uygulanacaksa, ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına dikkat edilmesi gerekir.

Flukonazol. itrakonazol ve vorikonazol.
intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü itrakonazol 2.4 kat ve flukonazol 1.5 kat arttırır.

PosakonazoL
intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.

Makrolid antibiyotikler:
Eritromisin, midazolamın atılım yarı-ömrünün 1.5-1.8 kat arttırarak, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 1.6-2 kat arttırmıştır. Klaritromisin,
atılım yan-ömrünün 1.5-2 kat arttırarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2.5 kat arttırmıştır.

HIV proteaz inhibitörleri:
Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı üzerine, atılım yan-ömrünün artmasına bağlı olarak, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlan 5.4 kat artmıştır. Eğer parenteral midazolam HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılacaksa, tedavi koşullan azol antifungallarden ketakonazol ile beraber kullanımı bölümünde anlatılan gibi olmalıdır.

Histamin reseptör 2 antasonisti:
Simetidin, midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu % 26 oranında arttırmıştır.

Kalsiyum kanal blokörleri:
Diltiazem: Diltiazemin tek dozu, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonunu % 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık % 43 oranında uzatmıştır.

Çeşitli ilaçlar/Bitkiler:
Atorvastatin, kontrol grubuna kıyasla i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlannda yaklaşık 1.4 katlık bir artış göstermiştir.

CYP3A uyarıcı Haclar:
Rifampisin, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlanm 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık % 60 oranında azaltmıştır. Atılım yan-ömrü ise % 50-60 oranında kısalmıştır.

Bitkiler ve yiyecekler:
Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yarı-ömür zamanını yaklaşık %
42 oranında kısaltarak, i.v. midazolam plazma konsantrasyonunu % 20 oranında azaltmıştır. St John’s wort, atılım yarı-ömrünü yaklaşık % 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma konsantrasyonlanm yaklaşık % 20-40 oranında azaltmıştır.

Akut protein yer değişimi:
Valproik asit: Bir çalışmada, midazolamın valproik asit tarafından yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojik kaygılardan dolayı bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte, valproik asitin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın göze çarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yer değişimi gözardı edilemez.

Farmakodinamik İlaç-İlaç Etkileşmeleri

Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiller ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır: Opiyatlar/opioidler (analjezik, antitüssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklannda), antipsikotikler, anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol, ketamin, etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlar.

; alkol dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyan).