5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Büyüme hormonu inhibitörü ATC kodu: H01CB02.

Oktreotid, doğal somatostatinin, benzer farmakolojik etkilere sahip olan, ancak etki süresi çok daha uzun, sentetik bir oktapeptit türevidir. Patolojik olarak artmış bulunan büyüme hormonu(GH) ve gastro-entero-pankreatik (GEP) endokrin sistemdeki serotonin ve peptit salgılanmasını inhibe eder.

Hayvanlarda, oktreotid, somatostatine göre daha güçlü bir GH, glukagon ve insülin salımı inhibitörüdür ve GH ve glukagon supresyonu açısından daha yüksek bir seçiciliğe sahiptir.

Sağlıklı insanlarda oktreotidin, aynen somatostatin gibi aşağıdaki inhibitör etkilere sahip olduğu gösterilmiştir:

- arginin, efor ve insüline bağlı hipoglisemi etkisiyle uyarılan büyüme hormonu salgılanmasını

- yemek sonrası insülin, glukagon, gastrin ve gastro-entero-pankreatik (GEP) sistemindeki diğer peptitlerin salgılanmasını: argininle uyarılan insülin ve glukagon salgısını

- Tirotropin serbestleştirici faktör (TRH) etkisiyle uyarılan tiroid stimülan hormon (TSH) salgılanmasını

Oktreotid somatostatinin aksine, insülinden çok büyüme hormonunu inhibe eder ve oktreotid kullanımını, hormonlarda (örneğin akromegalide büyüme hormonunda) rebound salgılanma izlemez.

Akromegali vakalarında SANDOSTATİN LAR (4 hafta arayla kullanıma uygun, galenik bir oktreotid formülasyonu), sabit ve terapötik oktreotid serum konsantrasyonları sağlayarak hastaların çok büyük bir bölümünde büyüme hormonu düzeylerini azaltır ve IGF 1 serum konsantrasyonlarını normalleştirir. SANDOSTATİN LAR, hastaların hemen hepsinde baş ağrısı, terleme, parestezi, yorgunluk, kemik ağrıları ve karpal tünel sendromu gibi klinik akromegali semptomlarını belirgin şekilde azaltır. Daha önceden tedavi edilmemiş, büyüme hormonu salgılayan hipofiz adenomu olan akromegali hastalarında, SANDOSTATİN LAR tedavisinin hastaların önemli bölümünde(%50), tümör hacmini >%20 küçülttüğü bildirilmiştir.

Gastro-entero-pankreatik endokrin sistemde fonksiyonel tümör olan hastalarda SANDOSTATİN LAR tedavisi, arka plandaki patolojiyle bağlantılı semptomların sürekli kontrol altına alınmasını sağlar. Oktreotidin farklı gastro-entero-pankreatik tümörlerdeki etkileri:

Karsinoid tümörler: Oktreotid verilmesi, özellikle ishal ve deride kızarıklık olmak üzere hastalığın semptomlarının düzelmesiyle sonuçlanabilir. Birçok vakada buna plazma serotonin düzeylerinin ve idrarla atılan 5-hidroksiindol asetik asit (5-HIAA) düzeylerinin azalması eşlik eder.

VIPoma: Vazoaktif intestinal polipeptitin (VIP) aşırı miktarda yapılması, bu tümörlerin biyokimyasal karakteristiğidir. Vakaların büyük çoğunluğunda oktreotid, bu durumun tipik özelliği olan,şiddetli sekretuvar ishali ortadan kaldırarak yaşam kalitesini düzeltir. Bunu, ishale eşlik eden hipokalemi gibi elektrolit anormalliklerinin düzelmesi ve böylelikle de gerek enteral gerekse parenteral elektrolit takviyesine ihtiyaç kalmaması izler. Bazı hastalardaki bilgisayarlı tomografi sonuçları tümörün büyümesinin yavaşladığı veya durduğu, hatta tümörün ve özellikle de karaciğerdeki metastazların küçüldüğü izlenimini vermektedir. Plazma VIP düzeylerinin normal sınırlara inmesine genellikle klinik düzelme eşlik eder.

Glukagonoma: Oktreotid verilmesi hemen bütün vakalarda, bu tümörlerin karakteristik belirtisi olan nekrotik gezici deri döküntüsünün önemli ölçüde düzelmesiyle sonuçlanır. Oktreotidin, yine glukagonoma vakalarında sık görülen bir durum olan hafif diabetes mellitus üzerindeki etkisi belirgin değildir ve genelde bu tedavi, insülin ya da oral hipoglisemik ilaç dozlarının azaltılmasına ihtiyaç doğurmaz. Oktreotid, hastalarda ishali düzeltir ve hastanın kilo almasını sağlar. Oktreotid verilmesi plazma glukagon düzeylerini gerçi hemen düşürürse de bu azalma, uzun süreli kullanımlarda, semptomatik düzelmenin varlığını sürdürmesine rağmen genellikle devam etmez.

Gastrinoma/Zollinger-Ellison sendromu: H2-reseptör blokerleriyle veya proton pompası inhibitörleriyle uygulanan tedavi, mide asidinin gastrin tarafından devamlı uyarılma sonucu aşırı salgılanmasına bağlı peptik ülserasyonu kontrol altına alırsa da bu kontrol, tam olmayabilir. Bu hastalarda ishal de, söz konusu tedaviyle tam olarak geçmeyebilir.

Tek başına veya proton pompası inhibitörleriyle ya da H2-reseptör antagonistleriyle birlikte oktreotid kullanılması, mide asitinin aşırı salgılanmasını engelleyebilir ve ishal dahil semptomları düzeltebilir. Muhtemelen tümörün yaptığı peptitlere bağlı diğer semptomlar, örneğin deride kızarma da geçebilir. Bazı hastalarda plazma gastrin düzeylerinde azalma elde edilir.

İnsülinoma: Oktreotid verilmesi, dolaşımdaki immünoreaktif insülin düzeylerini azaltır. Tümörleri ameliyatla alınmaya elverişli (operabl) olan hastalarda oktreotid, ameliyat öncesinde normoglisemi sağlayabilir ve bunu devam ettirebilir. Ameliyatı olanaksız ya da habis tümörü olan hastalarda glisemi kontrolu, dolaşımdaki insülin düzeylerinde sürekli bir azalma sağlanmasa bile düzelebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Flakonlar, beyaz ila kırık beyaz renkte toz halinde etkin madde içerir. Enjeksiyonluk süspansiyon için verilen çözücü berrak ve renksizdir.

Emilim:

Bir tek intramusküler SANDOSTATİN LAR enjeksiyonundan sonra serum oktreotid konsantrasyonu, sonraki 1 saat içinde geçici olarak maksimal değerlere yükselir ve bunu, oktreotid düzeylerinin 24 saat içerisinde ölçülemeyen değerlere indiği bir dönem izler.

Birinci gündeki bu maksimal düzeyden sonraki 7 gün boyunca hemen bütün hastalardaki oktreotid düzeyleri subterapötik değerlerde kalır ve daha sonra tekrar yükselerek 14. gün dolayında bir plato çizmeye başlar ve sonraki 3-4 hafta boyunca nispeten sabit kalır. 1. gün elde edilen maksimal düzey, plato fazındakinden daha düşüktür ve ilk gün total dozun en çok %0.5’i salıverilir. Yaklaşık 42. günden sonra oktreotid konsantrasyonları yavaş yavaş azalır ve bu, dozaj formundaki polimer matriksin terminal parçalanma fazına eşlik eder.

Akromegali vakalarında 10, 20 ve 30 miligramlık tek doz SANDOSTATİN LAR uygulamalarından sonraki ortalama oktreotid plato düzeyleri, sırasıyla litrede 358, 926 ve 1710 nanogram olarak ölçülmüştür. 4 hafta arayla yapılan 3 enjeksiyondan sonra elde edilen kararlı serum düzeyleri, bu değerlerden yaklaşık 1.6-1.8 kat daha yüksek olup 20 ve 30 miligramlık çoklu SANDOSTATİN LAR enjeksiyonlarından sonra sırasıyla 1557 ve 2384 nanogram olarak ölçülmüştür.

Karsinoid tümör vakalarında 4 hafta arayla uygulanan 10, 20 ve 30 miligramlık çoklu SANDOSTATİN LAR enjeksiyonlarından sonra serumdaki ortalama (ve median) kararlı oktreotid düzeyleri de yine doz arttıkça yükselmiş ve sırasıyla litrede 1231 (894), 2620 (2270) ve 3928 (3010) nanogram bulunmuştur.

Dağılım:

Oktreotidin kararlı düzeylerdeki dağılım hacmi 0.27 litre/kg’dır. Plazmadaki oktreotidin %65 kadarı proteinlere bağlanır ve kan hücrelerine bağlanma, söz konusu değildir.

Biyotransformasyon:

SANDOSTATİN LAR enjeksiyonunu izleyen farmakokinetik oktreotid profili, polimer matriksten gerçekleşen salıverilmeyi ve bu matriksin biyodegradasyonunu yansıtır. Sistemik dolaşıma salıverilen oktreotid, bilinen ve subkütan uygulama sonrası için anlatılan farmakokinetik özelliklerine uygun olarak dağılır.

Eliminasyon:

Total vücut klirensi 160 ml/dakikadır. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan:

28 aya kadar uzayabilen süreler boyunca 4 haftada bir yapılan SANDOSTATİN LAR uygulamalarından sonra vücutta oktreotid, salıverme profillerinin üstüste gelmesiyle beklenenden daha fazla birikmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Bu bölüme ait bilgi bulunmamaktadır.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Akut toksisite:

Farelerdeki akut toksisite çalışmaları oktreotid LD50 değerlerinin intravenöz yoldan 72, subkütan yoldan 470 mg/kg olduğunu göstermiştir. Sıçanlardaki akut intravenöz LD50 değeri ise 18 mg/kg bulunmuştur. Oktkeotid asetat, intravenöz bolus olarak vücut ağırlığının her kilogramı başına 1 miligrama kadar yükselen dozlarda iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi:

Sıçanlarda 21 hafta boyunca her 4 haftada bir uygulanan intramusküler tekrarlanan doz çalışmalarında 50 miligramlık mikrosferlerdeki 2.5 mg SANDOSTATIN LAR 26. haftadaki otopsi ile kendisine ait herhangi bir otopsi bulgusuna neden olmamıştır.. Tedavi ve kontrol grubu hayvanlarında enjeksiyon yerinde karşılaşılan histopatolojik değişiklikler, bu çalışmada karşılaşılan tek önemli gelişme olmuş ve mikrosferlerin etkisiyle reversibl granülomatöz miyozit meydana gelmiştir. Tavşanlara ve sıçanlara intramusküler olarak bir tek SANDOSTATIN LAR enjeksiyonundan sonra mikrosferlerin biyodegradasyonu, her iki türde de 75 gün sonra tamamlanmıştır.

Mutajen etki:

Octreotide ve/veya metabolitleri, in vitro ve geçerliliği kanıtlanmış bakteri ve memeli hücresi test sistemlerinde incelendiğinde hiçbir mutajen potansiyele tanık olunmamıştır.

V79 Çin hamsteri hücrelerinde yapılan in vitro çalışmada yalnızca yüksek ve sitotoksik konsantrasyonlarda olmak üzere kromozom değişikliği sıklığının arttığı gözlemlenmiştir. Ancak oktreotid asetatla in vitro enkübasyona alınan insan lenfositlerinde kromozom aberasyonlarında artma görülmemiştir. İntravenöz oktreotid verilen farelerin kemik iliği hücrelerinde in vivo hiçbir klastojen aktivite görülmemiş (mikronükleus testi), sperm başlarında DNA onarım tekniğinin kullanıldığı erkek farelerde genotoksisite kanıtıyla karşılaşılmamıştır. Geçerliliği kanıtlanmış bir in vitro bakteri tekniğiyle incelenen mikrosferlerde mutajen potansiyel gözlemlenmemiştir.

Karsinojenik etki/kronik toksisite:

12.5 mg/kg’a kadar çıkabilen günlük subkütan SANDOSTATİN dozları verilen farelerde subkütan enjeksiyon yerinde, 52, 104 ve 113/116 hafta sonra öncelikle erkek hayvanlarda olmak üzere fibrosarkoma geliştiği gözlemlenmiştir. Lokal tümörlere kontrol hayvanlarında da rastlanmış, ancak bu tümörler, enjeksiyon yerindeki sürekli irritan etkiden kaynaklanan ve asidik laktik asit/mannitol taşıyının etkisiyle şiddet kazanan bozuk fibroplaziye bağlanmıştır. Nonspesifik tabiattaki bu doku reaksiyon, sıçanlara özgü gözükmektedir. Ne 98 hafta boyunca hergün 2 mg/kg’a kadar yükselen subkütan SANDOSTATİN enjeksiyonlarının uygulandığı farelerde ne de 52 hafta süreyle hergün subkütan dozlar verilen köpeklerde neoplastik lezyonlar gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda subkütan SANDOSTATİN kullanılarak yapılan 116 hafta süreli karsinojenik etki çalışmasında uterus endometrium kanserlerine rastlanmış ve bunların sıklığı, en yüksek doz olan günde 1.25 mg/kg kullanılan hayvanlarda istatistiksel olarak anlamlı düzeye erişmiştir. Bu bulguya endometrit insidansının artması, overlerdeki corpus luteum sayılarının azalması, meme adenomlarında azalma ve uterusta, hormonal bir dengesizlik izlenimini veren glandüler dilatasyon ve lumen dilatasyonu eşlik etmiştir. Elimizdeki bilgiler sıçanlardaki bu endokrin bağlantılı tümörlerin bu hayvan türüne özgü olduğunu ve ilacın insanlarda kullanılmasını ilgilendirmediğini açıkça göstermektedir.

Üreme toksisitesi:

Dişi sıçanlarda yapılan ve hergün 1 mg/kg’a kadar çıkabilen subkütan dozların kullanıldığı pre-peri ve postnatal çalışmalar ve fertilite çalışmaları, hayvanın üreme performansında ve yavrunun gelişmesinde herhangi bir advers etki göstermemiştir. Yavruların fizyolojik büyümesinde gözlemlenen bir miktar gecikme, geçici olmuş ve aşırı farmakodinamik aktiviteden kaynaklanan büyüme hormonu inhibisyonuna bağlanmıştır.